系统性红斑狼疮继发血栓性微血管病
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– 治疗方案推荐为1.5倍血浆容量D1-3, 2000 ml/次：每日监测血小 板计数，稳定后，1倍血浆容量，维持至PLT>150×109/L之后至 少两天。一般PE治疗后，患者的死亡率由90%下降至20%以下。
• 同时，因为是SLE合并TTP，也可以使用糖皮质激素以及 CD20单克隆抗体。
• 此外，还有一些新药值得关注，例如重组ADAMTS13以 及抗vWF抗体（caplacizumab）等。
• 临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微 循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现 与TMA的病变范围和累及不同器官造成的功能障 碍有关。
中华风湿病学杂志.2014年5月18卷5期
如何早期识别TMA
• 微血管溶血性贫血和血小板减少是TMA实 验室检查的标志性特点，特别是后者即使 在正常范围，若呈进行性下降趋势，临床 意义也很大。
颅内出血； ③ 微血栓：以神经系统最常见，肾脏受累较轻，同时包括消化道及心脏
症状。
2. SLE合并TTP诊断 • TTP诊断经典的五联征包括溶血性贫血/破碎红细胞、血小板减少、发
热、严重神经系统表现和急性肾衰竭。
• 目前已不采用五联征进行诊断，只要出现无法解释的血小板下降和微 血管病溶血性贫血这2个主要的病理特征，同时检查血管性血友病因 子裂解酶（ADAMTS13）活性，如果ADAMTS13酶活性小于10%， 即可诊断为TTP。
TTP的诊断需从以下几点考量：
1）典型临床表现，五联征、三联征，甚至于早期仅 出现微血管病性溶血和血小板减少性出血，这是 最敏感且具有普遍意义的指标；
2）实验室指标，最具特征性的变化是外周血中检出 增多的破碎红细胞（＞1％），血小板计数和血清 乳酸脱氢酶水平虽不作为TTP诊断依据，但与病 情变化相一致，可作为疗效判断和复发监测的重 要指标；
• 因为CFH的主要作用器官是肾脏，因此aHUS发生后其受损 的主要靶器官也为肾脏。
图3 aHUS/补体介导TMA发生机制 （图片来源：Am J Med. 2013;126(3):200-9，图1,2来源相同）
1. SLE-HUS诊断
• 针对SLE-HUS的诊断三联征为微血管病性溶血性 贫血、血小板降低以及明显肾损害。
• 治疗：也是对症治疗，以抗病毒治疗最为 关键，预后良好。
3. SLE-APS所致TMA
• APS是由抗磷脂抗体（aPL）介导的自身免疫性 疾病，aPL抗体具有促凝作用。
• APS在肾脏主要表现为肾小球微血栓形成，进而 发生TMA。
• SLE-APS患者肾活检，发现1/3患者有非免疫复合 物介导的血管病变。
综上所述
• TMA是一组具有共同病理特征，但病因、发病机制和治 疗各异的综合征。
• 不同病因和发病机制导致的疾病，其临床表现和治疗要点 也不尽相同，需要准确鉴别，对症治疗。
• 虽然TMA总体预后不良，但是CTD包括SLE继发的TMA 预后较好，原发病的控制是重中之重
• 生物制剂如抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）、补体C5 单克隆抗体Eculizumab等为成功治疗SLE继发TMA带来 了新的希望。
• DITMA治疗：PE、抗补体治疗以及免疫抑制剂治 疗均不推荐，应及时停药并对症治疗，如透析或 血小板输注等。
2. SLE合并病毒感染所致TMA
• SLE合并病毒感染后，直接损伤血管内皮细 胞，启动内源性凝血途径，导致TMA的产 生。
• 常见于：巨细胞病毒、细小病毒B19、BK 多瘤病毒等感染。
5. SLE-恶性高血压所致TMA
• 恶性高血压的定义为血压（BP）明显升高[收缩压 ≥180 mmHg和（或）舒张压≥120 mmHg]，同时， 伴有急性终末器官损伤。
• 无论是原发或是继发的高血压，都会导致肾脏内 皮细胞损伤，进而形成TMA。
• 其病理类似于SSc肾危象（SRC），治疗以ACEI 为主。
3）血浆ADAMTS13活性及抑制物测定 （ADAMTS），已成为TTP诊断的重要辅助手段， 但易受影响，不能作用治疗前诊断的唯一测定。
TMA的治疗原则
1、TTP是一个公认的致命性疾病，若不及时 治疗，死亡率高达90％。自从1991年血浆 置换(PE)治疗成为首选方法以来，使该病 的生存率增加至85％～90％ 。
• 同时，微血栓形成是TTP的主要机制，其消耗导致血小板 降低，因此，血小板是反映TTP疾病活动以及疗效评价的 重要指标，要重视血小板的检查。
图2 TTP微血管血栓形成机制 （图片来源：Am J Med. 2013;126(3):200-9，图1,3来源相同）
2. SLE-TTP的治疗
• SLE-TTP一旦确定诊断，应立即启动血浆置换（PE）。
2. SLE-HUS治疗
• 依库珠单抗注射液通过抑制补体途径免疫反应控制获得性 病情，是获得性HUS的一线治疗药物，但是目前并没有指 南推荐依库珠单抗用于治疗SLE-HUS，仅供参考。
• 血浆置换依然是一线治疗方案，治疗后当抗CFH抗体水平 降至正常半年后可尝试停止治疗。
• SLE并发的HUS，可使用治疗SLE的相关药物，包括糖皮 质激素、环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯 (MMF)和CD20单克隆抗体等药物进行治疗。
谢谢
• 外周血涂片可见到破碎红细胞和抗人球蛋 白试验（Coombs'试验）阴性往往可以确 定微血管病性溶血。 而判断发生溶血最为敏感的指标为乳酸脱 氢酶(LDH)上升，一般还同时伴有高胆红素 血症（主要为间接胆红素）、网织红细胞 升高、血和尿游离血红蛋白升高和结合珠 蛋白降低或检测不到。
• 外周血涂片寻找破碎红细胞的比例非常重 要，正常范围<0.5%，若处于0.5%~2%， 则要高度怀疑微血管溶血，如>2%。
中华风湿病学杂志.2014年5月18卷5期
TMA的诊断标准
• 中国 TMA的诊断标准主要参考中华医学会 血液学分会血栓与止血学组在2012年制定 “血栓性血小板减少性紫癜（TTP）诊断与 治疗中国专家共识”。
系统性红斑狼疮继发血栓性微 血管病
福建医科大学附属武警医院风湿免疫科 李忆农（2020.05.28）
何为血栓性微血管病（TMA）？
• 血栓性微血管病（TMA)是一组具有共同病理特征 的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿 胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小 板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂 等微血管系统异常。
(二)、SLE合并HUS
• HUS主要分为由志贺毒素导致的典型HUS以及由补体调节异 常/不受控制的补体激活导致的非典型HUS（aHUS）。
• SLE在发病的过程中会产生补体因子H（CFH）抗体。
• CFH为补体替代途径的负调节因子，可与补体蛋白C3b结合， 抑制其形成C3转化酶。
• 当SLE产生CFH后，可与补体蛋白C3b结合，导致C3b缺乏调 控，进而使补体系统超活化（图3）。
• 治疗主要以抗凝治疗为主，同时可以使用羟氯喹、 他汀类、利妥昔单抗等药物，及血浆置换。
4. SLE合并SSc所致TMA
• SLE-SSc所致TMA最突出的表现是SSc肾危象（SRC），具有肾 脏AKI（急性肾损伤）、恶性高血压、MAHA（微血管病性溶血 性贫血）和血小板减少等肾脏TMA样的表现。
1. DITMA
• 磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）、环孢 素、西罗莫司、他克莫司及干扰素等都有可能引 起DITMA。
• DITMA可分为免疫介导的和毒性介导的。免疫介 导的DITMA与药物剂量无关，而毒性介导的 DITMA是剂量依赖的。
• DITMA与其他TMA的鉴别诊断也很重要，DITMA 其ADAMTS13活性正常或仅轻度降低（大于 10%），且无严重补体失调。
• 部分学者称之为“类TMA综合征”或“继发性 TMA”。根据北京协和医院2005年~2019年的回顾 性资料，在118例CTD-TMA患者中，SLE患者为 106例，占比最高，因此本文重点讨论SLE相关的 TMA。
(一)、SLE合并TTP
1. SLE合并TTP主要表现 ① MAHA：即发热、黄疸和贫血； ② 血小板下降：表现为出血，以皮肤黏膜瘀斑为主、严重者有消化道及
• 如未及时治疗，2个月内可进展至终末期肾病，1年内死亡。 • 治疗时需要迅速控制血压，使血压在72小时内恢复到基线水平，
这样可极大改善患者生存率。 • 卡托普利的初始剂量为6.25~12.5 mg，每4~8 h加量12.5~25 mg，
直至目标血压，最大剂量为300~450 mg/d，肌酐的持续上涨不 是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的禁忌证。 • 大剂量的糖皮质激素及钙调蛋白酶抑制剂可诱发SRC，应避免使 用。
6. 病因不明SLE-TMA
• 有一项研究表明，在36例肾病确诊为SLE合并 TMA的患者中，除7例被明确诊断之外，剩余29 位患者均未发现明确病因，因此，病因不明SLETMA患者依旧占了大多数。
• 目前认为，这些患者大部分也是补体介导的补体 经典途径激活的作用导致的，其治疗以治疗原发 病、PE和抗补体治疗为主。
4、抗vWF-GPIb抗体、重组人ADAMTS13等的出 现，也为患者的治疗提供了新的选择。这些药物 是否能大规模应用于临床，仍有待于多中心临床 研究。
图1 TMA的病理特征 （图片来源：Am J Med. 2013;126(3):200-9，图2,3来源相同）
继发性血栓性微血管病
• 一些自身免疫性疾病也可以继发TMA，如弥漫性 结缔组织病(CTD)引起的系统性红斑狼疮（SLE）、 系统性硬化症(SSc)等，以及移植相关、肿瘤，恶 性高血压、妊娠相关以及全身感染引起的TMA。
血管性血友病因子裂解酶 ADAMTS13
• ADAMTS13属于金属蛋白酶家族，vWF为血管性血友病 因子。若ADAMTS13活性降低，则不能将超大vWF （ULvWF）裂解，微血管中血小板大量聚集，形成微血 管血栓，切割红细胞，导致MAHA，同时血小板计数下降 （图2）。
• ADAMTS13活性是TTP确诊和鉴别诊断的重要指标。
自身免疫性疾病继发的TMA发病机制不明， 对PE的反应并不理想，针对此类患者的处 理重点是抢救急症的同时积极治疗原发病。
2、在发作期联合使用糖皮质激素，可以减轻因微血 栓形成引起组织受损而导致的炎症反应过程，提 高治疗成功率。
3、输注血小板应十分谨慎，仅在出现危及生命的严 重出血时才考虑。因为血小板短时间内迅速提高， 可能会在高凝状态的基础上发生致死性动/静脉血 栓。
• HUS的其他指标还包括补体3（C3）降低，补体 C4正常，抗CFH阳性，ADAMTS13酶活性正常， 而该酶活性的差异也是鉴别HUS和TTP主要指征。
• 通过粪便志贺毒素检测和粪便培养，可帮助识别 ST-HUS；
• 对CD46、C3、CFB、CFH、CGI进行基因测序， 可进一步排除遗传性的aHUS。
• 当患者抗CFH抗体水平正常后可进行肾移植。
(三)、其他SLE-TMA
• 除了SLE继发TTP和SLE继发HUS之外，还 包括:
– 药物诱发的TMA（DITMA） – SLE合并病毒感染所致TMA – SLE继发抗磷脂综合征(APS)所致TMA – SLE合并SSc所致TMA – SLE合并恶性高血压所致TMA – SLE合并无明确病因的TMA
• 同时，因为是SLE合并TTP，也可以使用糖皮质激素以及 CD20单克隆抗体。
• 此外，还有一些新药值得关注，例如重组ADAMTS13以 及抗vWF抗体（caplacizumab）等。
• 临床上主要表现为血小板减少、溶血性贫血和微 循环中血小板血栓造成的器官受累，其临床表现 与TMA的病变范围和累及不同器官造成的功能障 碍有关。
中华风湿病学杂志.2014年5月18卷5期
如何早期识别TMA
• 微血管溶血性贫血和血小板减少是TMA实 验室检查的标志性特点，特别是后者即使 在正常范围，若呈进行性下降趋势，临床 意义也很大。
颅内出血； ③ 微血栓：以神经系统最常见，肾脏受累较轻，同时包括消化道及心脏
症状。
2. SLE合并TTP诊断 • TTP诊断经典的五联征包括溶血性贫血/破碎红细胞、血小板减少、发
热、严重神经系统表现和急性肾衰竭。
• 目前已不采用五联征进行诊断，只要出现无法解释的血小板下降和微 血管病溶血性贫血这2个主要的病理特征，同时检查血管性血友病因 子裂解酶（ADAMTS13）活性，如果ADAMTS13酶活性小于10%， 即可诊断为TTP。
TTP的诊断需从以下几点考量：
1）典型临床表现，五联征、三联征，甚至于早期仅 出现微血管病性溶血和血小板减少性出血，这是 最敏感且具有普遍意义的指标；
2）实验室指标，最具特征性的变化是外周血中检出 增多的破碎红细胞（＞1％），血小板计数和血清 乳酸脱氢酶水平虽不作为TTP诊断依据，但与病 情变化相一致，可作为疗效判断和复发监测的重 要指标；
• 因为CFH的主要作用器官是肾脏，因此aHUS发生后其受损 的主要靶器官也为肾脏。
图3 aHUS/补体介导TMA发生机制 （图片来源：Am J Med. 2013;126(3):200-9，图1,2来源相同）
1. SLE-HUS诊断
• 针对SLE-HUS的诊断三联征为微血管病性溶血性 贫血、血小板降低以及明显肾损害。
• 治疗：也是对症治疗，以抗病毒治疗最为 关键，预后良好。
3. SLE-APS所致TMA
• APS是由抗磷脂抗体（aPL）介导的自身免疫性 疾病，aPL抗体具有促凝作用。
• APS在肾脏主要表现为肾小球微血栓形成，进而 发生TMA。
• SLE-APS患者肾活检，发现1/3患者有非免疫复合 物介导的血管病变。
综上所述
• TMA是一组具有共同病理特征，但病因、发病机制和治 疗各异的综合征。
• 不同病因和发病机制导致的疾病，其临床表现和治疗要点 也不尽相同，需要准确鉴别，对症治疗。
• 虽然TMA总体预后不良，但是CTD包括SLE继发的TMA 预后较好，原发病的控制是重中之重
• 生物制剂如抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗）、补体C5 单克隆抗体Eculizumab等为成功治疗SLE继发TMA带来 了新的希望。
• DITMA治疗：PE、抗补体治疗以及免疫抑制剂治 疗均不推荐，应及时停药并对症治疗，如透析或 血小板输注等。
2. SLE合并病毒感染所致TMA
• SLE合并病毒感染后，直接损伤血管内皮细 胞，启动内源性凝血途径，导致TMA的产 生。
• 常见于：巨细胞病毒、细小病毒B19、BK 多瘤病毒等感染。
5. SLE-恶性高血压所致TMA
• 恶性高血压的定义为血压（BP）明显升高[收缩压 ≥180 mmHg和（或）舒张压≥120 mmHg]，同时， 伴有急性终末器官损伤。
• 无论是原发或是继发的高血压，都会导致肾脏内 皮细胞损伤，进而形成TMA。
• 其病理类似于SSc肾危象（SRC），治疗以ACEI 为主。
3）血浆ADAMTS13活性及抑制物测定 （ADAMTS），已成为TTP诊断的重要辅助手段， 但易受影响，不能作用治疗前诊断的唯一测定。
TMA的治疗原则
1、TTP是一个公认的致命性疾病，若不及时 治疗，死亡率高达90％。自从1991年血浆 置换(PE)治疗成为首选方法以来，使该病 的生存率增加至85％～90％ 。
• 同时，微血栓形成是TTP的主要机制，其消耗导致血小板 降低，因此，血小板是反映TTP疾病活动以及疗效评价的 重要指标，要重视血小板的检查。
图2 TTP微血管血栓形成机制 （图片来源：Am J Med. 2013;126(3):200-9，图1,3来源相同）
2. SLE-TTP的治疗
• SLE-TTP一旦确定诊断，应立即启动血浆置换（PE）。
2. SLE-HUS治疗
• 依库珠单抗注射液通过抑制补体途径免疫反应控制获得性 病情，是获得性HUS的一线治疗药物，但是目前并没有指 南推荐依库珠单抗用于治疗SLE-HUS，仅供参考。
• 血浆置换依然是一线治疗方案，治疗后当抗CFH抗体水平 降至正常半年后可尝试停止治疗。
• SLE并发的HUS，可使用治疗SLE的相关药物，包括糖皮 质激素、环磷酰胺(CTX)、硫唑嘌呤（AZA）、霉酚酸酯 (MMF)和CD20单克隆抗体等药物进行治疗。
谢谢
• 外周血涂片可见到破碎红细胞和抗人球蛋 白试验（Coombs'试验）阴性往往可以确 定微血管病性溶血。 而判断发生溶血最为敏感的指标为乳酸脱 氢酶(LDH)上升，一般还同时伴有高胆红素 血症（主要为间接胆红素）、网织红细胞 升高、血和尿游离血红蛋白升高和结合珠 蛋白降低或检测不到。
• 外周血涂片寻找破碎红细胞的比例非常重 要，正常范围<0.5%，若处于0.5%~2%， 则要高度怀疑微血管溶血，如>2%。
中华风湿病学杂志.2014年5月18卷5期
TMA的诊断标准
• 中国 TMA的诊断标准主要参考中华医学会 血液学分会血栓与止血学组在2012年制定 “血栓性血小板减少性紫癜（TTP）诊断与 治疗中国专家共识”。
系统性红斑狼疮继发血栓性微 血管病
福建医科大学附属武警医院风湿免疫科 李忆农（2020.05.28）
何为血栓性微血管病（TMA）？
• 血栓性微血管病（TMA)是一组具有共同病理特征 的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿 胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小 板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂 等微血管系统异常。
(二)、SLE合并HUS
• HUS主要分为由志贺毒素导致的典型HUS以及由补体调节异 常/不受控制的补体激活导致的非典型HUS（aHUS）。
• SLE在发病的过程中会产生补体因子H（CFH）抗体。
• CFH为补体替代途径的负调节因子，可与补体蛋白C3b结合， 抑制其形成C3转化酶。
• 当SLE产生CFH后，可与补体蛋白C3b结合，导致C3b缺乏调 控，进而使补体系统超活化（图3）。
• 治疗主要以抗凝治疗为主，同时可以使用羟氯喹、 他汀类、利妥昔单抗等药物，及血浆置换。
4. SLE合并SSc所致TMA
• SLE-SSc所致TMA最突出的表现是SSc肾危象（SRC），具有肾 脏AKI（急性肾损伤）、恶性高血压、MAHA（微血管病性溶血 性贫血）和血小板减少等肾脏TMA样的表现。
1. DITMA
• 磺胺甲噁唑（SMZ）与甲氧苄啶（TMP）、环孢 素、西罗莫司、他克莫司及干扰素等都有可能引 起DITMA。
• DITMA可分为免疫介导的和毒性介导的。免疫介 导的DITMA与药物剂量无关，而毒性介导的 DITMA是剂量依赖的。
• DITMA与其他TMA的鉴别诊断也很重要，DITMA 其ADAMTS13活性正常或仅轻度降低（大于 10%），且无严重补体失调。
• 部分学者称之为“类TMA综合征”或“继发性 TMA”。根据北京协和医院2005年~2019年的回顾 性资料，在118例CTD-TMA患者中，SLE患者为 106例，占比最高，因此本文重点讨论SLE相关的 TMA。
(一)、SLE合并TTP
1. SLE合并TTP主要表现 ① MAHA：即发热、黄疸和贫血； ② 血小板下降：表现为出血，以皮肤黏膜瘀斑为主、严重者有消化道及
• 如未及时治疗，2个月内可进展至终末期肾病，1年内死亡。 • 治疗时需要迅速控制血压，使血压在72小时内恢复到基线水平，
这样可极大改善患者生存率。 • 卡托普利的初始剂量为6.25~12.5 mg，每4~8 h加量12.5~25 mg，
直至目标血压，最大剂量为300~450 mg/d，肌酐的持续上涨不 是血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)的禁忌证。 • 大剂量的糖皮质激素及钙调蛋白酶抑制剂可诱发SRC，应避免使 用。
6. 病因不明SLE-TMA
• 有一项研究表明，在36例肾病确诊为SLE合并 TMA的患者中，除7例被明确诊断之外，剩余29 位患者均未发现明确病因，因此，病因不明SLETMA患者依旧占了大多数。
• 目前认为，这些患者大部分也是补体介导的补体 经典途径激活的作用导致的，其治疗以治疗原发 病、PE和抗补体治疗为主。
4、抗vWF-GPIb抗体、重组人ADAMTS13等的出 现，也为患者的治疗提供了新的选择。这些药物 是否能大规模应用于临床，仍有待于多中心临床 研究。
图1 TMA的病理特征 （图片来源：Am J Med. 2013;126(3):200-9，图2,3来源相同）
继发性血栓性微血管病
• 一些自身免疫性疾病也可以继发TMA，如弥漫性 结缔组织病(CTD)引起的系统性红斑狼疮（SLE）、 系统性硬化症(SSc)等，以及移植相关、肿瘤，恶 性高血压、妊娠相关以及全身感染引起的TMA。
血管性血友病因子裂解酶 ADAMTS13
• ADAMTS13属于金属蛋白酶家族，vWF为血管性血友病 因子。若ADAMTS13活性降低，则不能将超大vWF （ULvWF）裂解，微血管中血小板大量聚集，形成微血 管血栓，切割红细胞，导致MAHA，同时血小板计数下降 （图2）。
• ADAMTS13活性是TTP确诊和鉴别诊断的重要指标。
自身免疫性疾病继发的TMA发病机制不明， 对PE的反应并不理想，针对此类患者的处 理重点是抢救急症的同时积极治疗原发病。
2、在发作期联合使用糖皮质激素，可以减轻因微血 栓形成引起组织受损而导致的炎症反应过程，提 高治疗成功率。
3、输注血小板应十分谨慎，仅在出现危及生命的严 重出血时才考虑。因为血小板短时间内迅速提高， 可能会在高凝状态的基础上发生致死性动/静脉血 栓。
• HUS的其他指标还包括补体3（C3）降低，补体 C4正常，抗CFH阳性，ADAMTS13酶活性正常， 而该酶活性的差异也是鉴别HUS和TTP主要指征。
• 通过粪便志贺毒素检测和粪便培养，可帮助识别 ST-HUS；
• 对CD46、C3、CFB、CFH、CGI进行基因测序， 可进一步排除遗传性的aHUS。
• 当患者抗CFH抗体水平正常后可进行肾移植。
(三)、其他SLE-TMA
• 除了SLE继发TTP和SLE继发HUS之外，还 包括:
– 药物诱发的TMA（DITMA） – SLE合并病毒感染所致TMA – SLE继发抗磷脂综合征(APS)所致TMA – SLE合并SSc所致TMA – SLE合并恶性高血压所致TMA – SLE合并无明确病因的TMA