李波-生物技术药物的非临床安全性研究

生物技术药物的非临床安全性研究

李波

中国药品生物制品检定所

国家药物安全评价监测中心

药物非临床安全性评价的目的

z确定人体试验安全启始剂量和剂量递增方案z确定潜在的毒性靶器官, 以及毒性的可逆性z确定可毒性监测指标, 并可用于临床监测

确定毒性监指标并用临床监

生物技术药物分类

z重组蛋白类：生长因子、细胞因子、激素、受体、重组蛋白类生长因子细胞因子激素受体

酶类、凝血因子

单克隆抗体类嵌合人源化

z单克隆抗体类：嵌合、人源化

z基因治疗类：基因转移产品、细胞治疗

z疫苗类：疫苗、DNA疫苗

疫苗类疫苗疫苗

z组织器官移植产品：自身、异体

生物技术药物安全性研究有关的技术指南

ICH S6: 生物技术药物的非临床安全性评价指南

主要内容:

•选择相关的动物种属

•剂量选择与研究周期确定

•免疫原性

•安全药理学、遗传毒性和致癌性试验

•单克隆抗体药物的组织交叉反应研究

•局部耐药性

生物技术药物与小分子药品区别

小分子药物

生物技术药物

•布洛芬

环磷酰胺

•胰岛素

单克隆抗体

小分子量

•能具亲电子性•潜在活性代谢物大分子量

•典型的非亲电子性

•代谢物是小肽与氨基酸•化学合成

•毒性常常为“非靶毒性”•发酵

•与药理作用有关的毒性•多数不产生免疫原性

•可产生免疫原性

非临床安全性研究的比较

生物技术药物

z药理作用可用于相关动物

小分子药物

z代谢参数用于相关动物筛

筛选

z可以用单一种属

选

z要求啮齿和非啮齿类

z有免疫原性

z不要求遗传毒性z一般没有免疫原性z要求遗传毒性

z生殖毒性

z不要求代谢研究z要求生殖毒性z要求代谢研究

z致癌实验z要求致癌实验

相关动物种属的选择

相关动物种属的择

动物种属的选择非常重要

与药理学作用相关动物种属

•可能只有一种关联种属可供选择

可能只有种关联种属可供选择

药物的活性源于明确的靶点(受体)或抗原决定簇

•般不能使用标准种属动物B l

一般不能使用标准种属动物(大鼠和Beagle犬)

•非人灵长类动物可能是相关动物

不鼓励对非相关种属动物进行毒理学研究

•不可靠的安全数据

•

无预期的非靶毒性

相关动物选择的方法

蛋白质氨基酸系列同源性比较

体外受体结合试验组织交叉反应

体外受体结合试验、组织交叉反应

动物体内药理活性筛选

例：高度保守的蛋白：

例高度保守的蛋白

G-CSF和EPO在很多动物上有活性

例外：高度变异蛋白：

和在很多动物同源性很低在很多动IL-2和IL-6在很多动物同源性很低，在很多动

物上也存在药理活性

相关动物选择的方法

z非人灵长类动物与人类紧密相关，常表现相似药理作用

z若不存在相关动物，可用表达人类药物靶标的转基因动物

z有时没有体内动物模型，可使用受体/组织结合实验

体外实验证明受体的相关性

对灵长类对非啮齿啮齿选替代实受体有活类受体有对啮齿类受体选择替代实验系统，如：转基因动物性活性

有活性

转基因动物，同系物

使用相关动物进行PK/TK、毒性实验

支持临床验支持临床试验

生物技术药物安全性评价中实验动物的选择

相关动物选择：举例

相关动物选择举例

EPO--IgG Fc

z EPO

的分布信息：体外细胞试验，免疫组化技术FcR 的分布信息：体外细胞试验，免疫组化技术FcR

z FcR

Beagle 犬、猴

犬、猴

体内动物试验：大鼠、Beagle

z体内动物试验：大鼠、

z结果：

结果

Fc 分布信息缺乏

分布信息缺乏

Fc

犬>猴

> Beagle 犬

体内抗体产生情况：大鼠> Beagle

体内抗体产生情况：大鼠

关注点：

半衰期延长，红细胞升高带来的风险

毒性试验周期/频率/途径

z试验周期1、3或6 个月

13或6个月

z ICH S6 要求研究通常不超过6个月

z给药频率

给率

z通常相当或高于临床拟给药频率

z可以增加给药频率

z给药途径

z静脉或皮下

z其他途径–肌肉注射, 关节内注射, 鞘内注射

剂择

剂量选择

•相关问题

•受毒性的限制，可能不能达到最大耐受量

•由于药理作用，可能很难达到无明显作用水平剂量

•剂量设计参考

•靶点结合/饱和度

•最大主要药效活性剂量

•最高临床预期剂量

ICH S6工作组建议最大剂量设置根据AUC可以•ICH-S6工作组建议最大剂量设置根据AUC，可以为人体拟用量的5倍

药代动力学

代

z生物技术药物的ADME特性:

吸收–途径常为静脉, 皮下和肌肉

分布–大分子量蛋白主要存在于体循环内代谢–通常为蛋白降解物

排泄受体调节的清除

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