晚期三阴性乳腺癌药物治疗进展

㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目前,晚期三阴性乳腺癌(triple negative breast carcinoma,TNBC)的药物治疗已取得了一些进展,相应的临床研究即有阳性的结果,也有阴性的结果,都为我们的临床实践带来帮助㊂其中,靶向治疗尚没有突破,化疗方案的优化方兴未艾,免疫治疗则初现端倪㊂作者就晚期TNBC的药物治疗进展进行了综述㊂

ʌ关键词ɔ㊀三阴性乳腺癌/晚期;㊀化疗;㊀靶向治疗

doi:10.3969/j.issn.1674-4136.2015.03.005

文章编号:1674-4136(2015)03-0154-05

㊀㊀三阴性乳腺癌(triple negative breast carcinoma, TNBC)是一种特殊亚型的乳腺癌,特指雌激素受体(ER)㊁孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子2 (HER2)三种受体均为阴性的乳腺癌㊂TNBC在西方人中发病率约占所有乳腺癌的12%~17%㊂此类型乳腺癌好发于40岁以下的妇女,细胞分化差㊁具有高度侵袭性㊂

TNBC对内分泌治疗及分子靶向治疗往往不敏感,化疗是其主要的全身治疗手段㊂近来,含蒽环和(或)紫杉类药物方案越来越多应用于早期乳腺癌的(新)辅助治疗,但疾病在发生复发或转移后往往缺乏有效的药物㊂本文就目前对晚期TNBC的药物治疗进展情况做一综述㊂

1㊀尚未突破的靶向治疗

1.1㊀多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂PARP是DNA损伤修复中关键酶之一,因此PARP的抑制可能会增加DNA损伤药物的效果[1]㊂多个研究证实TNBC中富集了胚系BRCA的突变[2]㊂虽然2009年ASCO年会上公布的BSI-201 (Iniparib)治疗晚期TNBCⅡ期临床研究的结果令人振奋,但其联合吉西他滨/卡铂的Ⅲ期验证性临床并未得到PFS和OS显著获益的结果[3]㊂除Iniparib 外,目前晚期TNBC或BRCA相关乳腺癌领域在研的PARP抑制剂还有Olaparib和Veliparib(ABT-888),分别有一个Ⅲ期研究在开展:NCT02000622研究用于Olaparib单药对比医生决定的化疗在携带胚系BRCA1/2突变的转移性乳腺癌中的安全性和有效性;而NCT02163694研究正在对比紫杉醇/卡铂联合或不联合Veliparib治疗HER2阴性的转移性或不可切除局部晚期BRCA相关乳腺癌的疗效㊂这两项研究将为靶点富集人群的疗效提供更多的证据㊂

1.2㊀抗血管生成治疗

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管,针对晚期TNBC抗血管生成治疗的探索一直在进行中㊂2010年ASCO年会上,O Shaughnessy报告了E2100㊁AVADO㊁RIBBON-1三项研究的荟萃分析结果,其中621例TNBC结果显示贝伐珠单抗联合化疗可显著延长PFS,但OS无获益;结合毒副反应和成本效益的考量,贝伐珠单抗尚不能确立在晚期TNBC中的地位㊂此外,还有一些抗血管生成的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如索拉菲尼㊁舒尼替尼㊁阿帕替尼等在TNBC中进行的研究显示出了部分疗效[4],但尚需大规模临床试验进一步验证㊂帕唑帕尼仍在Ⅰ期研究中㊂

1.3㊀EGFR靶点药物

TNBC中EGFR表达率高达60%~70%,其过度表达成为TNBC的特征之一,因而可能成为潜在的治疗靶点㊂BALI-1Ⅱ期试验显示对于经治转移性TNBC,在顺铂方案中加入西妥昔单抗可增加客观有效率和2倍左右的PFS[5]㊂TBCRC001Ⅱ期研究显示西妥昔单抗联合卡铂一线治疗晚期TNBC患者,与西妥昔单抗单药病情进展后序贯卡铂组比较,明显提高客观有效率(18%vs.6%)[6]㊂2007年SABCS公布的一项US OncologyⅡ期临床研究中,转移性乳腺癌患者被随机分为伊立替康+卡铂治疗组或伊立替康+卡铂+西妥昔单抗治疗组,在TNBC 亚组分析中,两组的客观有效率分别为30%和49%㊂但是最近发表的伊沙匹隆单药或联合西妥昔单抗治疗晚期TNBC之间在ORR和PFS上均无明显差异[7]㊂西妥昔单抗在晚期TNBC中的作用尚需随机Ⅲ期临床研究的证实㊂针对EGFR靶点TKI治疗的小样本研究则显示疗效不确切㊂

1.4㊀其他通路药物

针对PI3K-AKT-mTOR通路的GDC-0941㊁GSK2141795㊁Temsirolimus等药物正在Ⅰ/Ⅱ期开展,尚无明确的结果㊂

针对SRC的一项Ⅱ期临床试验中达沙替尼单药对TNBC的有效率仅为4.7%[8]㊂

针对Chk1的一项Ⅱ期临床试验中UCN-01 (Chk1抑制剂)联合伊立替康治疗蒽环紫杉经治的晚期TNBC有效率仅为4%[9]㊂

针对糖蛋白NMB(gpNMB)过度表达的转移性TNBC,多中心前瞻Ⅱ期METRIC试验(NCT01997333)将既往使用过蒽环/紫杉类药物的转移性TNBC患者(招募约300例)按2ʒ1随机接受靶向gpNMB抗体-药物偶联物Glembatumumabvedotin(CDX-011)或卡培他滨的治疗,并比较疗效㊂gpNMB是在乳腺癌中的特异性表达的蛋白质,它促进癌细胞的迁移㊁侵袭和转移,在TNBC中多高表达㊂2010年5月,美国FDA授予Glembatumumabvedotin快速通道资格,用于晚期难治性/耐药的gpNMB高表达乳腺癌的治疗㊂

2　化疗药物和方案的探索

301研究共纳入1102例女性患者,均为接受过包括蒽环类和紫杉类三线以内化疗方案的乳腺癌患者,1ʒ1随机接受艾日布林或卡培他滨,结果显示艾日布林同卡培他滨相比,PFS在统计学上无显著优势,但艾日布林表现出了不太明显的改善OS的优势㊂在284例预设的三阴性乳腺癌亚组中,中位总生存为14.4个月vs.9.4个月,差异有统计学意义[10]㊂

伊沙匹隆一项纳入2个Ⅲ期临床的回顾性研究数据显示,蒽环类㊁紫杉类耐药的转移性TNBC患者中,卡培他滨单药或联合伊沙匹隆治疗的ORR㊁PFS 有显著差异,分别为15%vs.31%㊁1.7个月vs.4.2个月,联合组OS有延长趋势[11]㊂而081研究中,蒽环类㊁紫杉类及卡培他滨耐药的转移性TNBC患者中,伊沙匹隆单药治疗的ORR和中位PFS分别为17%和2.7个月(95%CI为1.5~5.9个月)㊂上述数据表明卡培他滨联合伊沙匹隆治疗蒽环类㊁紫杉类耐药的转移性TNBC的疗效优于卡培他滨单药治疗㊂而从中位PFS来看,单药伊沙匹隆用于蒽环类㊁紫杉类及卡培他滨耐药的转移性TNBC似乎也能使患者获益,但这仍有待进一步研究㊂

TNBC常伴有BRCA通路失活在内的同源重组修复缺陷(HRD),导致可能对铂类药物更为敏感㊂铂类药物在晚期TNBC中的研究正逐步展开,以下进行详细说明㊂

2.1㊀铂类单药

2014年SABCS上报道的TNT研究显示,在未经选择的晚期TNBC或BRCA1/2突变乳腺癌中,卡铂和多西他赛的主要终点ORR和次要终点PFS均相似,无显著差异;而在43例存在BRCA突变的患者中发现卡铂ORR显著高于多西他赛㊂该研究提示在未选择的非亚裔晚期TNBC中,卡铂并不优于多西他赛,但在BRCA1/2突变患者中卡铂治疗存在显著的优势[12]㊂

TBCRC009研究,是一项铂类单药治疗86例转移性TNBC患者(其中一线治疗69例)的多中心单组Ⅱ期临床研究,整体的ORR为25.6%,顺铂治疗组(32.6%)较卡铂治疗组(18.7%)高[13]㊂这提示晚期TNBC治疗中,顺铂可能是比卡铂更为合适的选择㊂

2.2㊀含铂联合方案

基于多项关于吉西他滨治疗晚期乳腺癌的大型Ⅲ期随机临床研究的疗效和安全性,多个国家逐渐将吉西他滨联合化疗方案(主要为吉西他滨+紫杉