晚期三阴性乳腺癌药物治疗进展
一一?摘要?一目前,晚期三阴性乳腺癌(triple negative breast carcinoma,TNBC)的药物治疗已取得了一些进展,相应的临床研究即有阳性的结果,也有阴性的结果,都为我们的临床实践带来帮助三其中,靶向治疗尚没有突破,化疗方案的优化方兴未艾,免疫治疗则初现端倪三作者就晚期TNBC的药物治疗进展进行了综述三
?关键词?一三阴性乳腺癌/晚期;一化疗;一靶向治疗
doi:10.3969/j.issn.1674-4136.2015.03.005
文章编号:1674-4136(2015)03-0154-05
一一三阴性乳腺癌(triple negative breast carcinoma, TNBC)是一种特殊亚型的乳腺癌,特指雌激素受体(ER)二孕激素受体(PR)及人类表皮生长因子2 (HER2)三种受体均为阴性的乳腺癌三TNBC在西方人中发病率约占所有乳腺癌的12%~17%三此类型乳腺癌好发于40岁以下的妇女,细胞分化差二具有高度侵袭性三
TNBC对内分泌治疗及分子靶向治疗往往不敏感,化疗是其主要的全身治疗手段三近来,含蒽环和(或)紫杉类药物方案越来越多应用于早期乳腺癌的(新)辅助治疗,但疾病在发生复发或转移后往往缺乏有效的药物三本文就目前对晚期TNBC的药物治疗进展情况做一综述三
1一尚未突破的靶向治疗
1.1一多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂PARP是DNA损伤修复中关键酶之一,因此PARP的抑制可能会增加DNA损伤药物的效果[1]三多个研究证实TNBC中富集了胚系BRCA的突变[2]三虽然2009年ASCO年会上公布的BSI-201 (Iniparib)治疗晚期TNBCⅡ期临床研究的结果令人振奋,但其联合吉西他滨/卡铂的Ⅲ期验证性临床并未得到PFS和OS显著获益的结果[3]三除Iniparib 外,目前晚期TNBC或BRCA相关乳腺癌领域在研的PARP抑制剂还有Olaparib和Veliparib(ABT-888),分别有一个Ⅲ期研究在开展:NCT02000622研究用于Olaparib单药对比医生决定的化疗在携带胚系BRCA1/2突变的转移性乳腺癌中的安全性和有效性;而NCT02163694研究正在对比紫杉醇/卡铂联合或不联合Veliparib治疗HER2阴性的转移性或不可切除局部晚期BRCA相关乳腺癌的疗效三这两项研究将为靶点富集人群的疗效提供更多的证据三
1.2一抗血管生成治疗
肿瘤的生长和转移依赖于新生血管,针对晚期TNBC抗血管生成治疗的探索一直在进行中三2010年ASCO年会上,O Shaughnessy报告了E2100二AVADO二RIBBON-1三项研究的荟萃分析结果,其中621例TNBC结果显示贝伐珠单抗联合化疗可显著延长PFS,但OS无获益;结合毒副反应和成本效益的考量,贝伐珠单抗尚不能确立在晚期TNBC中的地位三此外,还有一些抗血管生成的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如索拉菲尼二舒尼替尼二阿帕替尼等在TNBC中进行的研究显示出了部分疗效[4],但尚需大规模临床试验进一步验证三帕唑帕尼仍在Ⅰ期研究中三
1.3一EGFR靶点药物
TNBC中EGFR表达率高达60%~70%,其过度表达成为TNBC的特征之一,因而可能成为潜在的治疗靶点三BALI-1Ⅱ期试验显示对于经治转移性TNBC,在顺铂方案中加入西妥昔单抗可增加客观有效率和2倍左右的PFS[5]三TBCRC001Ⅱ期研究显示西妥昔单抗联合卡铂一线治疗晚期TNBC患者,与西妥昔单抗单药病情进展后序贯卡铂组比较,明显提高客观有效率(18%vs.6%)[6]三2007年SABCS公布的一项US OncologyⅡ期临床研究中,转移性乳腺癌患者被随机分为伊立替康+卡铂治疗组或伊立替康+卡铂+西妥昔单抗治疗组,在TNBC 亚组分析中,两组的客观有效率分别为30%和49%三但是最近发表的伊沙匹隆单药或联合西妥昔单抗治疗晚期TNBC之间在ORR和PFS上均无明显差异[7]三西妥昔单抗在晚期TNBC中的作用尚需随机Ⅲ期临床研究的证实三针对EGFR靶点TKI治疗的小样本研究则显示疗效不确切三
1.4一其他通路药物
针对PI3K-AKT-mTOR通路的GDC-0941二GSK2141795二Temsirolimus等药物正在Ⅰ/Ⅱ期开展,尚无明确的结果三
针对SRC的一项Ⅱ期临床试验中达沙替尼单药对TNBC的有效率仅为4.7%[8]三
针对Chk1的一项Ⅱ期临床试验中UCN-01 (Chk1抑制剂)联合伊立替康治疗蒽环紫杉经治的晚期TNBC有效率仅为4%[9]三
针对糖蛋白NMB(gpNMB)过度表达的转移性TNBC,多中心前瞻Ⅱ期METRIC试验(NCT01997333)将既往使用过蒽环/紫杉类药物的转移性TNBC患者(招募约300例)按2?1随机接受靶向gpNMB抗体-药物偶联物Glembatumumabvedotin(CDX-011)或卡培他滨的治疗,并比较疗效三gpNMB是在乳腺癌中的特异性表达的蛋白质,它促进癌细胞的迁移二侵袭和转移,在TNBC中多高表达三2010年5月,美国FDA授予Glembatumumabvedotin快速通道资格,用于晚期难治性/耐药的gpNMB高表达乳腺癌的治疗三
2 化疗药物和方案的探索
301研究共纳入1102例女性患者,均为接受过包括蒽环类和紫杉类三线以内化疗方案的乳腺癌患者,1?1随机接受艾日布林或卡培他滨,结果显示艾日布林同卡培他滨相比,PFS在统计学上无显著优势,但艾日布林表现出了不太明显的改善OS的优势三在284例预设的三阴性乳腺癌亚组中,中位总生存为14.4个月vs.9.4个月,差异有统计学意义[10]三
伊沙匹隆一项纳入2个Ⅲ期临床的回顾性研究数据显示,蒽环类二紫杉类耐药的转移性TNBC患者中,卡培他滨单药或联合伊沙匹隆治疗的ORR二PFS 有显著差异,分别为15%vs.31%二1.7个月vs.4.2个月,联合组OS有延长趋势[11]三而081研究中,蒽环类二紫杉类及卡培他滨耐药的转移性TNBC患者中,伊沙匹隆单药治疗的ORR和中位PFS分别为17%和2.7个月(95%CI为1.5~5.9个月)三上述数据表明卡培他滨联合伊沙匹隆治疗蒽环类二紫杉类耐药的转移性TNBC的疗效优于卡培他滨单药治疗三而从中位PFS来看,单药伊沙匹隆用于蒽环类二紫杉类及卡培他滨耐药的转移性TNBC似乎也能使患者获益,但这仍有待进一步研究三
TNBC常伴有BRCA通路失活在内的同源重组修复缺陷(HRD),导致可能对铂类药物更为敏感三铂类药物在晚期TNBC中的研究正逐步展开,以下进行详细说明三
2.1一铂类单药
2014年SABCS上报道的TNT研究显示,在未经选择的晚期TNBC或BRCA1/2突变乳腺癌中,卡铂和多西他赛的主要终点ORR和次要终点PFS均相似,无显著差异;而在43例存在BRCA突变的患者中发现卡铂ORR显著高于多西他赛三该研究提示在未选择的非亚裔晚期TNBC中,卡铂并不优于多西他赛,但在BRCA1/2突变患者中卡铂治疗存在显著的优势[12]三
TBCRC009研究,是一项铂类单药治疗86例转移性TNBC患者(其中一线治疗69例)的多中心单组Ⅱ期临床研究,整体的ORR为25.6%,顺铂治疗组(32.6%)较卡铂治疗组(18.7%)高[13]三这提示晚期TNBC治疗中,顺铂可能是比卡铂更为合适的选择三
2.2一含铂联合方案
基于多项关于吉西他滨治疗晚期乳腺癌的大型Ⅲ期随机临床研究的疗效和安全性,多个国家逐渐将吉西他滨联合化疗方案(主要为吉西他滨+紫杉
醇或多西他赛)作为转移性乳腺癌包括TNBC的一线治疗选择三而目前国际上关于含铂联合方案的探索,也多以吉西他滨为基础三多个临床研究的结果提示,铂类联合吉西他滨方案可成为转移性TNBC 的重要选择三
2.2.1一卡铂联合吉西他滨一Maisano等[14]开展的Ⅱ期试验中对31例蒽环和紫杉类治疗后发生转移的TNBC患者,给予吉西他滨及卡铂(GC)一线治疗,缓解率达32%,中位TTP和OS分别为5.5个月和11.0个月三O Shaughnessy等[3]进行的一项Ⅲ期临床研究比较入组了包括一二二二三线的转移性TNBC 患者,比较GC+Iniparib与单纯GC的疗效三尽管该研究未能证实Iniparib在转移性TNBC中的地位,但单纯GC组的中位PFS和OS分别达到了4.1个月和11.1个月三此项试验是到目前为止在晚期TNBC中进行的最大一项Ⅲ期试验,其结果至少证明吉西他滨与GC双药联合方案是一个安全有效的治疗TNBC的方案,此方案被2015年NCCN指南推荐三
2.2.2一顺铂联合吉西他滨一铂类治疗晚期TNBC 中到底选择顺铂还是卡铂?如前所述,TBCRC009研究提示顺铂可能比卡铂更高效,此外,有研究显示顺铂和吉西他滨联合具有协同效应,可增强细胞毒作用,并克服顺铂耐药性[15-16]三因此顺铂联合吉西他滨的方案值得进一步探索三
由我院开展的单中心Ⅱ期一线吉西他滨联合顺铂(GP)治疗晚期TNBC的结果显示,入组的64例中GP治疗后的中位PFS可达7.2个月,OS为19.1个月,ORR为62.5%[17]三随后,由中心牵头的随机二对照二Ⅲ期CBCSG006试验对比了GP方案与紫杉醇+吉西他滨(GT)方案一线治疗转移性TNBC 的疗效,共纳入240例初治转移TNBC患者,mITT 分析显示,主要终点PFS在GP和GT组分别达到了7.73个月和6.47个月,非劣效检验和优效性检验均显示有统计学的差异,这种差异在PPS(符合方案集)人群中也得到了验证;次要终点提示GP对比GT提高了将近15%的有效率,同时毒性可控三这提示至少在亚裔人群中,GP是GT方案的合理替代或更优选择三考虑到大部分患者在(新)辅助治疗阶段进行过蒽环类药物(>80%)和(或)紫杉类药物(>60%)的治疗和目前的临床实践现况,特别是对于负荷较大二进展较为迅速或亟需控制症状的转移性TNBC患者,与目前标准辅助化疗无交叉的含铂GP方案值得在临床上作为一线推荐三CBC-SG006研究部分解决了含铂方案一线治疗mTNBC 的地位问题,如何鉴定哪部分人群获益更大仍需进一步的探索,但似乎40岁以下的女性患者从GP的治疗中获益更为明显[18]三Carey L在‘Lancet Oncol-ogy“上配发评论认为该研究老药新用,提供了一种有效治疗转移性TNBC的非蒽环二非紫杉方案[19]三该研究的结果也已经被德国AGO指南引用,列为转移性TNBC治疗的Ⅰb类证据三
2.2.3一顺铂联合其他药物一一项国内Ⅱ期研究结果显示,在53例局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者的一线治疗中,与TX方案(多西他赛+卡培他滨)相比,TP方案(多西他赛+顺铂)的ORR更高(6
3.0%vs.15.4%,P=0.001),中位PFS(10.9个月vs.
4.8个月,P<0.001)和OS(32.8个月vs.21.5个月,P=0.027)显著延长[20]三
关于转移性TNBC的维持治疗问题,尚无临床研究进行专门的探讨三Ⅲ期临床研究KCSG-BR-0702显示,GT一线治疗6周期后疾病未进展患者, GT继续维持与观察相比,中位PFS(7.5个月vs.3.8个月,P=0.026),和中位OS(32.3个月vs.23.5个月,P=0.047)均显著延长;亚组分析显示,GT维持治疗使晚期TNBC患者获益更大[21]三这提示对于部分晚期TNBC患者,维持治疗可以尝试三最近公布的IMELDA研究显示,在一线多西他赛联合贝伐单抗治疗3~6个周期后,给予卡培他滨+贝伐单抗维持较单用贝伐单抗维持提高了PFS和OS,但TN-BC亚组未见从中获得更大的获益[22]三
3 生物标记物和细分分子亚型的探索TNBC的异质性比较大,不同的分子病理及基因亚型可导致对药物治疗的反应存在较大差别三同时需要注意的是,通过免疫组化和ISH的方式确定的TNBC和从基因芯片层面确定的基底细胞样型乳腺癌有所不同,和BRCA相关乳腺癌也存在差异三2011年,Lehmann等[23]通过基因分析首次将TNBC 再细分为7个亚型-基底细胞样1(BL1)二基底细胞样2(BL2)二免疫调节(IM)二间充质样细胞(M)二间充质样干细胞(MSL)和管样雄激素受体(LAR),以及不稳定亚型(UNS)三针对不同细分亚型的特点可以选择相应的治疗方案,目前有一些探索性研究结
果,如BL1和BL2亚型存在DNA损伤修复缺陷,可以优先选择铂类药物和(或)PARP抑制剂治疗,而M亚型二MSL亚型和部分BL2亚型存在多种信号通路激活,可尝试选择PI3K/mTOR抑制剂,Src抑制剂,或生长因子抑制剂治疗三一项Ⅱ期临床研究(TBCRC)筛查了424例TNBC,发现其中28例为AR阳性,这些患者经雄激素拮抗剂比卡鲁胺治疗后,19%的患者疾病稳定时间超过6个月,从该项治疗中获益,因此对于TNBC中LAR型,可以考虑进行雄激素受体拮抗剂治疗,并需更大样本临床研究的结果验证[24]三另一种雄激素拮抗剂Enzalutamide 的Ⅱ期临床试验也正在开展三
由我院开展的单中心Ⅱ期一线GP治疗晚期TNBC的亚组分析提示免疫组化定义的基底细胞样亚型相对于非基底细胞样亚型患者的PFS(12.9个月vs.5.6个月)及OS(40.3个月vs.14.7个月)均有提高,差异有统计学意义三
2014年SABCS上报道的TNT研究则显示,免疫组化定义的基底细胞样亚型和HRD评分均未能鉴定出对卡铂显著有效的人群,但PAM50能帮助挑选出不能从卡铂中获益的人,同时在BRCA1/2突变患者中卡铂治疗的ORR和PFS明显优于多西他赛[12]三TBCRC009研究的转化性研究发现,28例患者(46%)p63/p73比例?2,并不能预测对铂类的反应(p63/p73?2对<2的ORR18%vs.27%,P= 0.54)三36/54例(67%)有p53基因突变,9/55 (16%)有PIK3CA突变,与ORR均不相关三PAM50分析确认60%(32/53)基底细胞样肿瘤具有较高的ORR,但没有达到显著差异(基底vs.非基底,28% vs.10%,P=0.17)三BRCA1/2携带者(n=11)ORR 为54.5%,BRCA1/2非携带组(n=66)ORR为19. 7%(P=0.02)三所有HRD分析[包括杂合性缺失(LOH),端粒等位基因失衡(TAI),大规模状态转换(LST)]中,BRCA1/2突变携带者比非携带者得分高,而在22个可获得组织的非携带者中,有应答者比无应答者得分高(HRD-LST应答者对无应答者,P =0.0016)三这提示,对于BRCA1/2相关和散发晚期TNBC,单药铂类是有效的,虽然很多生物标记物不能预测反应,但HRD分析可以识别BRCA1/2类和对铂类化疗有反应的散发TNBC[13]三
生物标记物分析结果的诸多不一致反映了晚期TNBC本身的异质性和治疗的复杂性,因此更需要我们进一步深入地探索,阐明相应的机制,实现有针对性地治疗与预测三
4一初露锋芒的免疫治疗
免疫治疗,特别是PD-1/PD-L1相关的治疗研究在肿瘤领域正开展地如火如荼,已经成为目前全世界关注的焦点,在TNBC治疗领域也初露锋芒三PD-1,即程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子三PD-1结合配体PD-L1和PD-L2影响T细胞功能,肿瘤能够通过高表达PD-L1,与PD-1结合,使肿瘤细胞逃避免疫监控三2014年SABCS上公布的KEYNOTE-012Ⅰb期部分研究结果显示,PD-1抗体Keytruda(pembrolizumab)治疗PD-L1表达阳性转移性TNBC的ORR达到18.5%,达到缓解的5例患者中有3例治疗持续超过了11个月,中位缓解时间尚未达到三近期,Ⅱ期临床研究将会启动,进一步明确PD-1/PD-L1相关免疫治疗在晚期TNBC治疗中的地位三
综上所述,晚期TNBC一直是临床持续关注的焦点,尽管靶向治疗没有突破,但在化疗的精细化方面取得了一定的进展,GP方案可以作为该人群合理的一线推荐三此外,包括PD-1靶点的免疫治疗已经初露锋芒,值得关注三今后的努力方向在于鉴定出某种治疗获益更大的分子标记物,或针对TNBC进一步细分的分子亚型发掘新的治疗策略和药物,实现真正的个体化治疗,从而改善这部分患者的预后三参考文献:
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[收稿日期:2015-06-01][本文编辑:李一庆]
晚期三阴性乳腺癌药物治疗进展
作者：张剑， 陶中华， 贾振亚， 胡夕春
作者单位：复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科, 上海,200032
刊名：
中国肿瘤外科杂志
英文刊名：Chinese Journal of Surgical Oncology
年，卷(期)：2015(3)
引用本文格式：张剑.陶中华.贾振亚.胡夕春晚期三阴性乳腺癌药物治疗进展[期刊论文]-中国肿瘤外科杂志2015(3)
三阴性乳腺癌的早期诊断治疗
三阴性乳腺癌的早期诊断治疗 病理特征 三阴性乳腺癌是指癌组织免疫组织化学检查结果为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，预后较其他类型差。 临床表现 三阴性乳腺癌临床表现为一种侵袭性病程，其远处转移风险较高，内脏转移机会较骨转移高，脑转移几率也较高。三阴性乳腺癌的远处转移风险在3年时达到高峰，之后可能会有所下降。三阴性乳腺癌的中位肿瘤大小为2cm，50%有淋巴结转移。此类乳腺癌的组织学分级多为3级，细胞增殖比例较高。 症状
部分症状 三阴性乳腺癌的表现通常与其他类型的乳腺癌相同，包括： ①乳腺中出现肿块或者包块 ②乳腺疼痛或者发红 ③乳头变的内陷或者出现溢液 诊断 （1）病史 肿块常是乳腺癌患者首发症状，须问明出现的时间、部位、大小、生长快慢，是否疼痛，乳头糜烂、溢液的时间、性质，腋窝有无肿块。 （2）检查项目 ①乳腺钼靶摄片
对普查乳腺疾病特别是乳腺癌早期有着重要的意义。 ②活组织病理检查 1）肿块切除将乳房中肿块或可疑组织的整个切除，进行病理检查。 2）切取活检从肿块或可疑组织中切取部分组织进行检查。3）细针穿刺用一根很细的针从肿块、可疑组织或积液中抽取一些组织、细胞检查。其他，如乳头溢液者可做乳头溢液涂片细胞学检查，乳头糜烂部刮片或印片细胞学检查。 ③受体及基因测定 雌激素、孕激素和原癌基因Her-2均为阴性。 ④超声显像 ⑤乳腺导管内视镜检查 治疗 有些药物是针对影像刺激癌症的激素或者蛋白，其他类型的乳腺癌会对这些药物有反应，这种疗法称为靶向治疗。而对三阴性乳腺癌不存在靶向治疗，目前还没有特有的针对三阴性乳腺癌的治疗指南，因此其治疗一般按乳腺癌常规标准治疗进行。 （1）化疗 即使用可以杀死癌细胞的药物治疗癌症，这可能是医生会尝试的第一种疗法。这种疗法将通过静脉注射或者药片的方式提供给患
转一篇文章三阴乳腺癌
转一篇文章：关于三阴乳腺癌的治疗的。 三阴性乳癌（TNBC ）常被认为是较具侵略性的肿瘤，其临床病程和临床结果皆比非三阴性乳癌（TNBC ）乳癌差。最近一项针对1601例乳癌病患所做的研究显示，三阴性乳癌（TNBC ）的复发和死亡风险都比较大，而复发或死亡大多发生在诊断后的前5年，复发风险的高峰是前3年，之后风险便显著下降；非三阴性乳癌（TNBC ）患者的复发风险却无此特性，其风险终生持续。三阴性乳癌（TNBC ）患者脏器的肿瘤转移比率较高，p53和BRCA1基因表现异常患者有较高风险。 由于三阴性乳癌（TNBC ）患者对贺尔蒙治疗或抗HER2治疗不太有反应，所以通常以传统细胞毒性化疗作为第一线治疗。虽然三阴性乳癌（TNBC ）对术前［紫杉醇＋小红莓］疗法有相当好的反应，但长期结果仍比较差。最近一项针对1118名三期乳癌患者的术前化疗所做的大型回顾性临床试验显示，三阴性乳癌（TNBC ）患者与非TNBC比较，有较高的病理完全反应（PCR ）（22 ％比11 ％; P＝0.034 ），但3年无病生存率（P ＜0.0001 ）和整体存活率（P ＜0.0001 ）较低。值得注意的是，达到病理完全反应（PCR ）的三阴性乳癌（TNBC ）患者与非TNBC患者的存活率是相似的。 虽然对于转移性三阴性乳癌（TNBC ）并无标准的一线化疗方法，包含有小红莓类及紫杉醇的疗法是可被认定的。紫杉醇类、铂剂、抗血管生成剂、表皮生长因子受体抑制剂等这些药物目前正在临床试验被测试中。顺铂（Cisplatin）对转移病人有轻微的抗肿瘤活性，但对三阴性乳癌（TNBC ）患者则无特别明显的数据，此项［以铂类治疗晚期乳癌病患之临床结果］的研究结果在2008美国临床肿瘤学会上发表。在同一次会议上，此项研究主持人也发表单独使用表皮生长因子受体抑制剂cetuximab或结合卡铂作为转移性三阴性乳癌（TNBC ）一线治疗的临床疗结果，他们发现三阴性乳癌（TNBC ）患者和非三阴性的反应很类似，三阴性乳癌（TNBC ）对单独Cetuximab的治疗反应很小，只有6 ％的患者（2／31）有反应，但此两位患者的反应持续超过40周；而组合疗法有18 ％的患者（13／71）表现出反应。他们现在正计划进行一项试验来研究单独以卡铂或顺铂来治疗三阴性乳癌（TNBC ）的结果。所以截至目前为止，针对转移性三阴性乳癌（TNBC ），并没有特别的标准一线治疗。
三阴性乳腺癌又添新方案
三阴性乳腺癌又添新方案 众所周知，大约15%～20%的乳腺癌为三阴性乳腺癌，雌激素、孕激素、HER2三大受体均为阴性。三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）早期复发率高，内脏转移、脑转移率高，预后较差，治疗上对抗激素治疗和抗HER2治疗效果不佳，全身治疗主要依靠化疗以细胞毒药物治疗为主。以前，三阴性乳腺癌化疗方案金标准主要包括环磷酰胺＋氟尿嘧啶＋蒽环类→紫杉类。近年来，对于三阴性乳腺癌的晚期患者和早期术前患者，卡铂等铂类化疗方案的效果已被若干随机对照研究证实。不过，对于三阴性乳腺癌的早期术后患者，此前的铂类辅助化疗方案随机对照研究仅取得非劣效结果。 为使这一亚型患者实现更精准的治疗，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队于2019年绘制出全球最大的三阴性乳癌基因图谱并在国际上首次提出“复旦分型”标准，使更多患者看到了治愈希望。2020年8月13日，邵志敏教授与余科达教授团队的PATTERN研究于JAMA Oncology杂志在线发表。
PATTERN研究探索了卡铂联合紫杉醇（PCb）对比当时指南推荐的CEF-T方案在早期TNBC 术后辅助治疗中的价值。与CEF-T方案相比，PCb方案将早期可手术TNBC 5年的DFS提高了6.2%（86.5% vs 80.3%，HR=0.65，95%CI：0.44～0.96，P=0.03），确认了铂类在TNBC辅助治疗中优效性地位。 该多中心非盲随机对照三期临床研究于2011年7月1日～2016年4月30日从全国9家医院入组三阴性乳腺癌尚未转移、非局部晚期、术前尚未接受抗癌治疗、术后经病理证实区域淋巴结阳性或淋巴结阴性但肿瘤直径大于1厘米、年龄18～70岁（中位51岁，四分位44～57岁，范围23～70岁）女性647例，按1∶1的比例随机分为两组：卡铂方案组325例：6轮紫杉醇＋卡铂（每28天的第1、8、15天紫杉醇80mg/m2＋卡铂AUC=2） 标准方案组322例：3轮环磷酰胺＋表柔比星＋氟尿嘧啶（每3周环磷酰胺500mg/m2＋表柔比星100mg/m2＋氟尿嘧啶500mg/m2）→3轮多西他赛（每3周多西他赛100mg/m 2） 数据分析于2019年12月1日～2020年1月31日，主要终点为无病生存，次要终点包括总生存、无远处病变生存、无复发生存、毒性反应。此外，对乳腺癌易感基因BRCA等12种DNA同源重组修复相关基因（ATM、ATR、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CHEK2、FANCM、PALB2、RAD51C、RAD51D、RECQL）突变患者的无病生存进行亚组分析。BRCA是重要的抑癌基因，大约11.2%的三阴性乳腺癌患者存在BRCA致病突变，容易引起DNA同源重组修复异常和DNA不稳定，而铂类的主要作用机制即破坏细胞DNA。
三阴乳腺癌的生物学,转移模式和治疗
三阴乳腺癌的生物学，转移模式与对患者的治疗 据估计，全球每年估计、100万例确诊乳腺癌，其中超过17万为三阴性表型（雌激素受体/孕激素receptor/HER2-negative）。大多数，虽然不是全部，三阴性乳癌从基因表达芯片上属于基底样基因表达。基底样分子亚型表现出独特的分子谱和危险因素，恶性度高和早期转移，有限的治疗选择，预后差。大规模人群研究已经证实一个非裔美国人绝经前妇女中的三阴性乳癌患者比例较高，产次，第一胎年轻化，哺乳时间短，臀/腰比例高可能是特别危险因素。当BRCA1基因突变者患乳腺癌，它通常是基底样;鉴于BRCA1基因在DNA修复中的中心作用，这可能深刻影响治疗。当三阴乳腺癌确诊时确诊时，三阴性乳癌优先复发于内脏器官，包括中央神经系统。尽管最初的化疗反应可能会更明显，但是与luminal亚型相比，三阴乳腺癌的复发更容易发生在早期，也更普遍。三阴性乳癌的靶向治疗正处在不断发展中，包括抑制血管生成，表皮生长因子受体和其他激酶。最后，三阴性乳癌与BRCA突变呈正相关，使抑制聚（腺苷二磷酸核糖）聚合酶- 1称为一个有吸引力的治疗策略，得到积极研究。 介绍 在过去的十年中，对乳腺癌的认识发生了变化。我们发现，乳癌，曾经被认为是一个比较单一(同质)的疾病，不是一个单一的疾病过程，而是由几个不同且独特的通过基因芯片技术确定的亚型所组成的。1基因芯片技术将乳腺癌分成不同的若干亚型：管腔A，管腔B，HER2阳性和基底样型（图1A和1B）。Luminal A和B临床特点是激素受体相关基因的表达，而HER2阳性和“基底样”亚型缺乏雌激素受体（ER）或孕激素受体（PGR）表达。此外，基底样亚型，是临床恶性度最高，常见的3个标记，雌，孕激素受体和HER2基因，通常均为阴性，因此又称为三阴表型.2， 3 据估计，2008年全世界共确诊了100万例乳腺癌其中172695属于三阴表型.4三阴性乳癌由于其独特的生物学，总体预后差，侵袭性和早期转移的模式，相对缺乏治疗靶点时，与内分泌敏感和HER2阳性乳癌比较，受到广泛的关注和研究。本综述将集中于三阴乳腺癌的分子特性，危险/流行病学因素，转移扩散模式，预后的影响，新的靶位点，以及新的治疗策略。为这个充满挑战和侵略临床治疗策略的新兴实体。 病理及三阴性乳腺癌的分子特征 三阴乳癌既有独特的病理和分子特点（表1）.2,5,6，尽管经常需要提到和澄清，“三阴性”和“基底样”，并不完全同义，多项研究.5 ,7 –9表明大约有20％-30％不一致，三阴乳腺癌是指乳房缺乏雌，孕激素受体和HER2蛋白表达的免疫组化分类，而基底样亚型，是通过基因表达芯片分析确定的.2，3目前，基底样的分类仅应用于研究，因此，三阴性表型目前是一个在临床上可靠的替代品。 几位研究人员试图确定临床的基底样乳腺癌亚型特征性的有用的标记。尼尔森等人收集了一系列（21例）通过cDNA基因芯片研究确定的已知的基底样乳腺癌肿瘤，通过组织芯片检测其蛋白表达模式。结果表明，基底样乳腺癌多数低表达ER和HER2，高表达HER1（表皮生长因子受体[表皮生长因子受体]），基底细胞角蛋白5 / 6，和c - kit。有趣的是，900多例病例的生存分析表明，表达角蛋白5 / 6和基底细胞角蛋白17的病例其疾病生存期更短。此外，HER1表达是一个明显的负面影响预后的独立因素（相对风险[RR]，1.54; P值0.017），申请时，肿瘤大小（RR为1.12）和淋巴结状况（RR为2.10），供临床变量。最后，表达c –kit并不是病人预后的预测因素。 组织学及基底样乳腺癌肿瘤免疫表型特征的第二次研究证实了上述结论。Livasy等评估了56例已知的基因谱的乳腺癌，其中23例为基底样乳腺癌.6结果表明，基底样肿瘤为3级，导管（21/23）或化生（2 / 23）癌，并经常展出地图样坏死（17/23），侵袭边界不清(推挤性边界)（14/23）和间质淋巴反应（13/23）。所有基底样肿瘤雌激素受体和HER2检测阴性，波形蛋白（17/18），管腔细胞角蛋白8/18（15/18），表皮生长因子受体（13/18），细胞角蛋白和5/6（11/18）免疫反应阳性。有趣的是，肌上皮标记（如，平滑肌肌动蛋白，p63的，和CD10）是很少阳性。与以前的报告相一致，ER和HER2基因阴性，波形蛋白，表皮生长因子受体，细胞角蛋白8 / 18阳性阴性，细胞角蛋白和5 / 6阳性。 此外三阴性乳癌特征性的免疫表型与一些恶性病理特点相关。卡罗莱纳乳腺癌研究，通过免疫表型分类界定乳腺癌亚型，并与肿瘤大小，腋窝淋巴结状态，有丝分裂指数，核多形性，分级，p53基因突变状态相关。10与内分泌敏感的liminal A（ER和/或孕激素受体positive/HER2负）乳腺癌相比，基底样
舒尼替尼治疗晚期三阴性乳腺癌临床获益1例
《中国癌症杂志》2012年第22卷第7期 CHINA ONCOLOGY CHINA ONCOLOGY 2012 Vol.22 No.7 552 舒尼替尼治疗晚期三阴性乳腺癌临床获益1例 田吉征 杨婷婷 曹阳 张少华 江泽飞 解放军307医院乳腺肿瘤科，北京100071 ［关键词］ 乳腺癌；靶向治疗；苹果酸舒尼替尼 DOI：10.3969/j.issn.1007-3969.2012.07.014 中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2012)07-0552-02通信作者：江泽飞 E-mail:jiangzefei@https://www.360docs.net/doc/e315638636.html, 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，随着个体化治疗理念的形成和推广，乳腺癌的死亡率呈下降趋势。三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是一种侵袭性很强的乳腺癌亚型,预后较差。目前对于TNBC术后复发患者主要的治疗手段仍是全身化疗。随着分子靶向治疗时代的到来，更多的靶向治疗药物应用于临床并取得了很好的疗效。本文对解放军307医院乳腺肿瘤科收治的1例经3个联合化疗方案无效后采用苹果酸舒尼替尼治疗，并取得临床获益的TNBC患者的临床资料进行分析。 1 病例摘要 患者，女性，42岁，右乳癌改良根治术后近2年。术后病理诊断结果显示：浸润性小叶癌，未见腋窝淋巴结转移(0/3)。免疫组化：雌激素受体(estrogen receptor，ER)阴性、孕激素受体(progesterone receptor，PR)阴性、人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor，HER-2)阴性、增殖指数Ki-67<5%，术后给予3个周期CAF(环磷酰胺+多柔比星+氟尿嘧啶)方案辅助化疗，无病生存期为8个月。2010年6年出现左肺下叶占位，左乳外上象限肿块大小约为2.2 cm×1.7 cm，左腋窝肿块大小约为2.5 cm×0.7 cm，质硬，移动性差。外院病理结果显示，肺部占位性质不明，左乳及腋窝明确为转移癌，免疫组化结果显示ER(-)、PR(-)、HER-2(-)，先后给予包括紫杉醇联合卡铂、多西他赛联合希罗达、吉西他滨联合顺铂的联合解救化疗，短期内均进展。2011年3月7日首次就诊于本院，入院后考虑到患者接受过多线解救化疗疗效均欠佳，遂给予苹果酸舒尼替尼治疗(37.5 mg，每日1次口服，第1~21天)，兼顾乳腺癌及肺部恶性占位(我院倾向于乳腺转移癌)。1个月后患者咳嗽症状较前明显改善，2个月后复查乳腺MRI及胸部CT提示病情明显好转(乳腺病灶由6.2 cm×5.0 cm缩小到3.9 cm×2.6 cm，肺部占位由5 cm×4.5 cm缩小到3.8 cm×3.0 cm)，继续原方案治疗，目前已持续12个月，无明显血液学毒性。 2 讨 论 ER、PR、HER-2及Ki-67的标准检测，为乳腺癌个体化治疗带来了依据［1］。对于HER-2阳性的患者，采用曲妥珠单抗靶向治疗已经成为标准。而对于复发转移TNBC患者，临床实践指南建议全身治疗，主要是化疗。小分子酪氨酸激酶抑制剂及靶向血管药物贝伐单抗的问世，为TNBC 靶向治疗提供了重要的参考［2］。 贝伐单抗是一种靶向作用于血管的药物。临床试验证实，贝伐单抗能延长乳腺癌复发转移患者的无进展生存期，但不能延长总生存期，且不良反应较大［3］。舒尼替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体、人FMS样酪氨酸激酶受体3等的功能，有很强的抗血管生成作用，而且能抑制肿瘤细胞增殖，已批准用于晚期肾癌及胃肠道间质瘤的治疗，而目前针对乳腺癌的临床研究正在进行中［4］。 《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2011版)》指出，对于复发乳腺癌的全身治疗主要以延长患者生存期及提高患者生活质量为目的，为此应该选择药物不良反应尽可能小的方案［5］。本例患者系转移性TNBC合并肺部恶性占位，且既往接受过3个联合化疗方案无效，考虑兼顾肺部病变的原则，采用口服舒尼替尼进行治疗，结果取得了较好的疗效以及较低的不良反应，提高了患者的生活质量。目前乳腺癌已经进入了分子靶向药物治疗的时代，当复发转移性乳腺癌已接受过多种化疗方案且疗效欠佳时，应再次明确肿瘤的分子分型，尽早给予有效的分子靶向治疗。
三阴性乳腺癌化疗进展：节拍化疗开辟新途径
三阴性乳腺癌化疗进展：节拍化疗开辟新途径 发表时间：2016-10-31T15:15:08.213Z 来源：《医药前沿》2016年10月第30期作者：朱良薛吴密璐 [导读] 患者基于生活质量的考虑使节拍化疗更具优势。在未来，应当建立相关数据库，因为我们的患者值得从目前节拍化疗的信息中择优对待。 （青海大学附属肿瘤医院肿瘤内科青海西宁 810000） 【摘要】近些年提出的新化疗模式：节拍化疗，以低剂量持续给药的方式作用于肿瘤细胞。越来越多临床研究提示节拍化疗在乳腺癌治疗方面取得了令人满意的成果。现将相关节拍化疗及其与靶向药物联合应用于三阴性乳腺癌患者的最新进展综述如下。 【关键词】三阴性乳腺癌;节拍化疗 【中图分类号】R473.73 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）30-0012-02 Advances in chemotherapy for three negative breast cancer: a new approach to beat chemotherapy Zhu Liangxue, Wu Milu. Tumour Hospital Affiliated to Qinghai University, Qinghai Province, Xining 810000, China 【Abstract】Metronomic chemotherapy is a very new paradigm of chemotherapy enunciated recent years. Satisfactory results have been achieved in breast cancer. This review analyses recent studies dealing with metronomic chemotherapy and its combination with several targeted agents in Triple-negative breast cancer. 【Key words】 Triple-negative breast cancer; Metronomic chemotherapy TNBC是乳腺癌的一种特殊亚型，是指雌激素受体（estrogen receptor ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、和表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor-2,Her-2）表达均阴性的乳腺癌。由于该类患者无法从内分泌治疗及针对Her-2受体的分子靶向治疗中获益，化疗成为其仅有的全身治疗手段，但化疗后患者易出现局部复发及远处转移[1]。传统化疗一般基于最大耐受量的概念，然而它需要治疗间歇期以恢复患者正常细胞的生长，近些年提出的节拍化疗，采用频繁低剂量地给药方式，无长时间治疗间隔，主要作用于缓慢增殖的肿瘤血管内皮细胞，产生持续地抗血管生成作用[2]。越来越多节拍化疗在乳腺癌的应用研究中取得了较满意的成果。现将相关研究进展总结如下。 1.节拍化疗，不止是抗血管生成 肿瘤相关血管生成是肿瘤发展的一个关键性步骤，传统化疗没有有效的干预。事实上，内皮细胞以比肿瘤细胞的更低速率增殖，这可以解释传统化疗对其稀有作用。值得注意的是，有假说指出传统治疗时治疗间歇期内皮细胞的恢复有利于肿瘤的再生。在九十年代末，几个关键的实验研究表明，低剂量的细胞毒药物，缩短给药间隔、持续频繁给药对肿瘤血管内皮细胞产生了持久的细胞毒性和凋亡效应，引起肿瘤衰退[2]。此外节拍化疗尚有免疫调节、干预肿瘤干细胞、诱导细胞休眠等作用[3]。 2.节拍化疗在三阴性乳腺癌中的应用 2.1 新辅助化疗 有研究分析进行新辅助化疗的TNBC患者的疗效提示：三阴性乳腺癌患者更易出现肺、肝等内脏转移，骨转移风险较低，术后病理良好的患者临床效果同样较好，然而多数存在残留病灶的TNBC患者相对于其他亚型乳腺癌患者总体生存率最差，特别是前3年[4]。Masuda[5]等发表了在三阴性乳腺癌患者和激素受体表达阴性、HER-2表达阴性的患者中进行以节拍化疗为基础的新辅助化疗的II期临床研究。该项研究提示：全部受试者及按方案接受治疗的患者其病理性完全缓解率分别为：47.5%和54.5%，临床反应率分别为90%和93.9%。该方案显示病理完全缓解率与传统化疗相似。但不良反应的发生率高于常规报道于节拍化疗的方案。 2.2 辅助化疗 由于术后患者肿瘤负荷最小化，耐受性好、方便简单的节拍化疗更容易受患者青睐。一项前瞻性II期临床研究探讨长期小剂量卡培他滨用于三阴性乳腺癌女性患者的辅助治疗的耐受性和疗效,41例受试者完成六个周期的FEC100辅助化疗±术后放疗后继续服用卡培他滨（500mg 每日两次，6个月）。在这项研究中，预计中位随访时间为34个月。预计平均无病生存期（DFS）为42.4个月，而中位DFS尚未达到。该方案耐受性良好，患者的依从性佳[6]。此结果需要与大样本，长随访时间的研究作比较。IBCSG 22 00试验[7]比较1086例对内分泌治疗不敏感的患者标准术后辅助化疗后采用节拍化疗维持治疗1年与不采用进一步治疗的生存率及复发风险提示：患者的无病生存率可从低剂量维持化疗中获益，尤其是三阴性乳腺癌患者，然而该结果并无统计学意义。正在进行的临床试验，包括在三阴性乳腺癌患者中进行的sysucc-001试验和评估激素受体阴性患者在标准辅助治疗后进行环磷酰胺联合甲氨蝶呤维持治疗的22-00 IBCSG试验，均为明确常规疗法基础上加入节拍化疗的价值[6]。 2.3 姑息化疗 乳腺癌标准方案中的化疗药物，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶类和长春瑞滨，均以节拍化疗的方式用于乳腺癌的治疗[2]。一项研究[8]在HER-2表达阴性、激素水平低表达的晚期乳腺癌患者中采用低剂量卡培他滨、环磷酰胺联合贝伐单抗及埃克替尼的方案作为一线化疗，评估对表皮生长因子及内皮生长因子的双重抑制能否提高抗肿瘤活性。该研究中患者拥有良好的客观缓解率（ORR）：62%，提示包含节拍化疗在内的多靶向治疗可成为三阴性乳腺癌及激素水平低表达患者的有效选择。Di Desidero Teresa[9]等评估了拓扑替康连续低剂量给药，单独或与帕唑帕尼（抗血管生成的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合应用于初治三阴性转移性乳腺癌原位模型时的潜在的治疗作用。结果提示：拓扑替康节拍化疗联合帕唑帕尼与单药相比显著增强抗肿瘤活性、延长生存期。该研究结果表明了一个潜在的治疗转移性三阴性乳腺癌患者的新选择。 3.总结 三阴性乳腺癌患者治疗选择有限，节拍化疗因其不良反应较轻、操作简单、成本低、更有可能长期治疗等明确优势引起越来越多关注。然而，目前仍然需要大型研究去与传统化疗方案作比较。值得注意的是，患者的治疗态度是选择治疗方案时的主要因素之一，患者基于生活质量的考虑使节拍化疗更具优势。在未来，应当建立相关数据库，因为我们的患者值得从目前节拍化疗的信息中择优对待。【参考文献】 [1] Carey L,Winer E,Viale G,Gamenron D,et al.Triple-negative breast cancer：diease entity or title of convenience[J]?Nat Rev Clin Oncol,2010;7(12):683-92. [2] Adriana Romiti M,Christina Cox,et al.Metronomic chemotherapy for cancer treatment:a decade of clinical studies. Cancer
三阴性乳腺癌的临床病理特征及治疗进展
三阴性乳腺癌的临床病理特征及治疗进展 三阴性乳腺癌是乳腺癌的一种特殊类型，具有独特的临床病理特征，缺乏内分泌治疗及靶向治疗相应的靶点，对放疗和化疗敏感，但复发率高，治疗效果较差。本研究对近几年来三阴性乳腺癌的临床病理特征及治疗方面的研究进展进行综述。 [关键字] 三阴性乳腺癌；临床病理特征；新辅助化疗；大剂量化疗；分子靶向治疗 三阴性乳腺癌（TNBC）是近几年发现的预后较差的一类乳腺癌，其ER、PR、HER-2三者均为阴性表达，常表达CK5/6，过量表达表皮生长因子受体（EGFR）。Perou等[1]首先对其定义，其具有特殊的免疫表型，预后较差，有较高的内脏转移率、脑转移率及局部复发率[2]，好发于绝经前妇女，其在乳腺癌的比例，各文献报道略有不同，但总体约在10%～20%[3-8]之内，被认为是特殊类型的乳腺癌。 1 临床病理 三阴性乳腺癌是侵袭能力强的初级乳腺癌，分期较晚、恶性程度高、推挤性边缘、Nottingham分级较晚、远处转移常见、预后较差、总生存率和无病生存期低[7，10]，组织学分级较非三阴性乳腺癌所占的比例高，原发灶的体积大，还具有较高的淋巴结转移率，诊断为三阴性乳腺癌的患者腋窝淋巴结阳性者较多，有乳腺癌家族史者所占比例大，局部复发及远处转移发生率高，具有高增殖性特征，预后较非三阴性乳腺癌差，内分泌治疗和靶向治疗无效。 三阴性乳腺癌病理类型几乎均为导管癌，还有纯小叶癌、混合癌及髓样癌，以髓样癌预后较好，组织学分级较高；肿瘤细胞多表达basal细胞角蛋白（CK5/6、CK17）、P2cadherin、EGFR和P53，较少表达雄激素受体（AR）、E2cadherin、cyclinD；较非三阴性乳腺癌患者无瘤生存和总生存期均显著降低；与其他类型乳腺癌相比，较早发生局部复发和远处转移，内脏转移率高于骨转移，易发生脊髓、脑膜、脑、肝和肺转移，可能有独特的转移机制。相对于其他类型乳腺癌，其发病年龄低，并且缺乏有效的早期诊断手段，发现时TNM分期较其他乳腺癌分期晚。三阴性乳腺癌发现时一般Ⅰ期占23%～36%，Ⅱ期占46%，Ⅲ期占12%～29%，Ⅳ期则＜5%，而其他乳腺癌发现时有50%Ⅰ期，只有10%为Ⅲ+Ⅳ期。在确诊后的5年里，三阴性乳腺癌的无复发存活率和总体生存率与一般性乳腺癌的Ⅲ期的导管癌相似，但5年后的生存率又较好[3]。 赵晓辉等[6]研究表明，三阴性乳腺癌5年内内脏转移的风险较非三阴性乳腺癌高4倍（HR4.0；95%CI：2.7～5.9，P＜0.01）。三阴性乳腺癌不同部位远处转移的发生率存在差异，发生远处转移具有一定的器官倾向性。这种特定的靶器官转移与它的特定基因表达有关。三阴性乳腺癌患者5年无瘤生存率及总生存率均明显低于非三阴患者；对于淋巴结阴性患者，三阴组和非三阴组5年无瘤生
三阴乳腺癌治疗进展
三阴乳腺癌的治疗进展 云南省第一人民医院肿瘤内科缪堃 关键词：三阴乳腺癌靶向治疗化疗 “三阴”乳腺癌（TNBC）缺乏内分泌治疗及针对HER2的分子靶向治疗的相应靶点，治疗上较其他类型乳腺癌局限。新辅助化疗、辅助化疗以及姑息化疗等能为TNBC患者带来生存获益。晚期TNBC主要以化疗为主，与其他类型乳腺癌相比，其对激素治疗不敏感，缺乏确切的治疗靶点，相对而言，化放疗敏感性较高。蒽环类和紫杉类在TNBC的治疗中占据重要地位，但疗效并不优于“非三阴”乳腺癌。对于蒽环和紫杉类耐药的患者，卡培他滨、铂类、伊沙匹隆也显示出好的疗效。有数据显示铂类在TNBC治疗中具有显著活性，可提高敏感性和反应率，还有研究指出，BRCA1突变的TNBC患者对铂类以及多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂治疗敏感。目前正在进行的研究包括EGFR抑制剂、c-kit抑制剂、Raf/Mek/Map激酶抑制剂和mTOR抑制剂等。本文对TNBC的治疗进展进行一个综述。 一、概述 TNBC是ER、PR、HER-2三者均为阴性表达的乳腺癌，占全部乳腺癌的15%左右，40 岁以下的年轻女性更容易发生，可能与BRCA-1突变相关，另外和产次、足月妊娠的年龄以及母乳喂养的时间可能也有关系。TNBC具有高浸袭性、早期就易出现转移复发、预后差等特点。根据乳腺癌基因组分析结果和生物学特性，可以将乳腺癌分为四类：雌激素受体阳性/导管型（ER+/Luminal group）、正常乳腺样型（normal breast group）、人类表皮生长因子受体-2阳性型（HER2+ group）、基底细胞样型（basal-like group）。TNBC与基底样乳腺癌之间存在某些基因表达谱和免疫表型上的差异，因此两者不能完全等同。研究表明，表达基底细胞角蛋白的TNBC患者的无病生存率明显低于不表达基底细胞角蛋白者，从而表明TNBC是一个异质性群体。基底细胞样型乳腺癌约85%属于TNBC，它们中的一部分至少表达ER、PR和Her-2中的一种。也有研究表明，TNBC还包括部分正常乳腺样型乳腺癌。TNBC 缺乏内分泌治疗及针对HER2的分子靶向治疗的相应靶点，治疗上较其他类型乳腺癌局限。和非三阴乳腺癌相比，TNBC在第1、3年的复发率，以及5年死亡率都明显增高[1]，比激素受体阳性（HR+）患者更容易出现脑和内脏转移，而骨转移率低[2]。TNBC很少在远处转移前出现局部复发。肥胖患者可能预后更差。TNBC患者对化疗相对比较敏感，但也容易在短期内转移复。 二、TNBC目前的治疗： （一）细胞毒化疗： TNBC具有相对较高的化疗敏感性，但复发时间短，预后差。蒽环类和紫杉类药物在乳腺癌的治疗中发挥了重要的作用。CALGB 9344的亚组分析显示，蒽环类化疗的基础上加用紫杉醇可以使TNBC患者从中获益(P = 0.002)[3]。另一项研究显示，紫杉醇每周给药的剂量密集型方案较每3周给药的方案有更好的疗效（P = 0.037）[4]。C9741[5]试验也支持阿霉素和紫杉醇联合的剂量密集型方案用于ER（-）患者，而不是ER（+）的患者。表明了蒽环类和紫杉类药物在非激素依赖性乳腺癌患者治疗中的重要作用。 相关研究也证实了新辅助化疗在TNBC中的重要性。Rouzier等[6]观察了82例给予蒽环类联合紫杉类方案新辅助化疗的患者，其中Her-2（+）和基底细胞样型乳腺癌患者可获得45%的病理完全缓解率（pCR），而管腔亚群患者仅获得6%的pCR率。同样，Carey等[7]观察了107例给予蒽环类和环磷酰胺联合方案新辅助化疗的患者，其中基地细胞样型和管腔亚群的反应率分别为85%和47%，病理完全缓解率分别为27%和7%。Liedtke等[8]回顾了1985-2004年的1118例给予新辅助化疗患者，其中TNBC255例，使用蒽环类联合或不联合紫杉醇的方案，病理完全缓解率倾向有利于TNBC患者（约22%），但研究同样指出，在获
三阴性乳腺癌化疗进展
乳腺癌是一类异质性疾病，在形态学、分子生物学、临床表现以及对治疗的反应性上均有所不同。基于乳腺癌的分子表型，乳腺癌一般被分为4种亚型：乳腺腔面型、人类表皮生长因-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)过表达型、正常细胞样型和基底样型型［1］。三阴性乳腺癌是一种特殊亚型的乳腺癌，特指雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)及HER-2 3种受体均为阴性的乳腺癌［2-3］。三阴性乳腺癌在西方人群乳腺癌中占所有乳腺癌的12%~ 17%［4］，非洲裔美国人和非洲女性发病率较高，可高达50%。亚洲女性发病率与白人女性相似，BRCA1突变患者中更多见［2］。此类型乳腺癌好发于相对年轻的妇女，细胞分化差、具有高 《中国癌症杂志》2014年第24卷第4期 CHINA ONCOLOGY 2014 Vol.24 No.4 316 三阴性乳腺癌化疗进展 倪晨 李婷 吴振华 胡夕春 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032 ［摘要］ 三阴性乳腺癌作为乳腺癌的一种特殊亚型，对内分泌治疗和现有靶向治疗无效，并且通常复发较早、进展迅速、预后较差。现就三阴性乳腺癌的分子分型及其临床价值、化疗药物和化疗方案以及化疗和潜在的新靶点药物联合方面的最新进展作一综述。 ［关键词］ 三阴性乳腺癌；分子分型；新辅助化疗；辅助化疗；姑息化疗 DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2014.04.013 中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2014)04-0316-05 Progress on chemotherapy for triple negative breast cancer NI Chen, LI Ting, WU Zhen-hua, HU Xi-chun (Department of Medical Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China) Correspondence to: HU Xi-chun E-mail: xchu2009@https://www.360docs.net/doc/e315638636.html, ［Abstract ］?Triple negative breast cancer (TNBC), as a special molecular subtype of breast cancer, is non-responsive to endocrine therapy or commercially available targeted therapy. It is characterized by early recurrence, rapid progression and poor prognosis. This systemic and comprehensive overview was focused on recent progress on molecular subtyping of triple negative breast cancer and its possible clinical value, chemotherapeutic agents and chemotherapy regimens, and combination of chemotherapy with potential molecular targeting agents. ［Key words ］?Triple negative breast cancer; Molecular subtypes; Neoadjuvant chemotherapy; Adjuvant chemotherapy; Palliative chemotherapy 基金项目：国家自然科学基金面上项目(No：81372846)；上海市卫生局科研项目(No：沪卫科教201049)。通信作者：胡夕春 E-mail:xchu2009@https://www.360docs.net/doc/e315638636.html, 度侵袭性。确诊为早期三阴性乳腺癌的患者1～3年内早期复发风险高，并且绝大多数死亡发生于治疗后的第1个5年内［5］。 由于三阴性乳腺癌对内分泌治疗及分子靶向治疗不敏感，因此化疗是三阴性乳腺癌患者主要的全身治疗手段。由于含蒽环和紫杉类药物的方案在早期已应用于早期乳腺癌的术后辅助治疗或新辅助治疗，疾病发生复发或转移后往往缺乏有效的药物。为了便于临床医师全面了解三阴性乳腺癌，现将与此相关的基础和临床研究作一 总结。 1 三阴性乳腺癌分子分型 三阴性乳腺癌和基底样型乳腺癌有一定的重叠性，其中约80%为基底样型乳腺癌［4］。Prat 等［6］分析了412例三阴性乳腺癌患者和473例基
什么是三阴乳腺癌 别恐慌 并非无药可救
什么是三阴乳腺癌别恐慌并非无药可救 首先看几则知乎上的三阴乳腺癌病例 案例一：27岁三阴性乳腺癌属于中晚期。淋巴未转移，8次化疗28次放疗。我放疗后第五天就回公司工作了，想着可以快点的适应工作生活，像个正常人一样。 案例二：我们医院有个乳腺癌患者，是乳腺癌中最轻的乳腺原位癌，手术后经常郁郁寡欢，闷闷不乐，一年后去世。同样有一个三阴乳腺癌患者，术后享受生活，开朗阳光，定期复查，到今年已经第四年了。 案例三：我妈妈三阴。2011年发现的时候切了左乳和全腋下淋巴。无基因突变。化疗不到一年后发现了肺转移。然后就一直不断的做化疗，所有的能用的化疗药都用过了。所有的医生看到她都说是奇迹。三阴四期已经第七年了。她精神还蛮好，每天做平甩功。自己做饭做家务。 列举这些案例的目的精准名医是想告诉大家，三阴乳腺癌没那么可怕，正确认知正确治疗和保持良好心态非常重要，下面我们详细了解三阴乳腺癌到底是怎么。 三阴乳腺癌的正确定义
三阴乳腺癌的定义来自于肿瘤细胞表面分子的的差异进行分类，三阴性乳腺癌是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因Her-2均为阴性的乳腺癌。这三个指标的不同状态不仅可以预测患者肿瘤细胞的临床生物学行为，还可指导相应治疗方案的制定。如ER、PR 阳性，意味着患者可能会自内分泌治疗收益；而HER2阳性则意味着患者可能对曲妥珠单抗治疗有效。 三阴乳腺癌的预后很差吗 很多人拿到病理化验单后，百度一下三阴乳腺癌，得到的很多信息就是这类型的乳腺癌没有什么好的治疗方案，预后也很差。从临床角度来看，三阴乳腺癌的治疗药物选择确实要少于其它类型乳腺癌，因为可选择的药物减少导致预后变差，但是在乳腺癌整体治疗效果很好的背景下，即使三阴性乳腺癌具有更差的预后，其预后也优于很多其他恶性肿瘤（比如胃癌，肝癌等）。因此，也会有很多的三阴性乳腺癌患者能够获得长期生存。虽然最初的3年，三阴性乳腺癌复发率相对较高，但是3年之后起复发率接近激素受体阳性乳腺癌，5年后，三阴性乳腺癌可能表现出比激素受体更好的预后。所以从一开始的角度我们就应该积极的考虑这个问题。 三阴乳腺癌的治疗方案 医学上的肿瘤研究是热点，治疗方案也是日新月异，下面的内容来自最新的临床研究综述，由于三阴型乳腺癌的新辅助化疗一直是研究的热点，是三阴乳腺癌全身治疗的核心。近期的
三阴性乳腺癌靶向治疗
三阴性乳腺癌靶向治疗 摘要：三阴性乳腺癌（TNBC），预后较差。是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和表达人表皮生长因子受体2（HER2）为阴性的乳腺癌，针对TNBC的治 疗的局限性，各类新的方法是必要的。新靶点和药物的研究分析给TNBC患者带 来了新的希望。 关键词：三阴性乳腺癌；靶向治疗；预后 1. 前言： 在全球妇女当中最常见的癌症是乳腺癌。三阴性乳腺癌占乳腺癌人群的10%～17%，但在非洲裔美国人中发病率高达20.8％[1]乳腺癌越来越被视为一种 异质性的疾病，由于预后意义不同分为不同的分子亚型。在 BRCA1突变的家族性 乳腺癌和非洲裔女性（约占 40%）乳腺癌中，三阴性乳腺癌的比例更高，有研究 表明，80%-90%BRCA1 乳腺癌为三阴性乳腺癌［2］。 1.1根据免疫组化乳腺癌可分为：（1）各激素受体阳性的肿瘤；（2）ER、PR、HER-2受体均阴性的肿瘤；（3）HER-2受体阳性的肿瘤。perou等[3]应用基 因芯片技术及其基因谱的表达进行分类：（1）limnal A型（ER+，HER2-）；（2）limnalＢ型（ER+，HER2+）；（3）normal-like型（ER-，HER2-，CK5/6-，EGFR-）；（4）Her2过表达型（ER-，HER2+，p53+）；（5）basal-like型（ER-，HER2-， CK5/6+，CK17+，EGFR+，p53+）。这些都是根据免疫组化基因表达模式及临床特 征描述的亚型，但目前临床缺乏针对性的治疗。 1.2三阴性乳腺癌的流行病学及生物学特征 流行病学研究表明，TNBC往往发生在绝经前妇女，特别是在年轻的非裔美 国妇女。TNBC占非洲裔美国妇女的乳腺癌39%[4]，50岁以下，但在白人妇女同 一年龄组乳腺癌只有16%。在绝经后的非裔美国妇女的乳腺癌中，TNBC率为 14%[5].临床研究表明，这种类型乳腺癌远处转移风险较高，侵袭能力较强，内脏 转移几率高，脑转移发生率较高，3年之内为转移高峰[6]。TNBC约占所有乳腺癌的（10～15）％，三阴性乳腺癌和基底细胞样乳腺癌的许多生物学特性相似[7]。 病理特征可为高核分级、中心坏死、高有丝分裂指数、浸润性生长、间质淋巴细 胞浸润、HER1高表达、p53突变等。临床上运用多基因检测（如OneoType DX） 可以确定乳腺癌的分子分型，该检测有利于乳腺癌患者的个体化治疗。Kandel等 的研究表明[8]，三阴性乳腺癌中肿瘤大小为2cm，50％有淋巴结转移。此类乳腺 癌病理组织学分级多为3级，细胞增值比例偏高，p53、c-KIT、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志CK5/6及17多为阳性。 1.3TNBC的局限性 激素受体阳性肿瘤被认为是预后相对较好的结果，因为他们的内分泌治疗如 他莫昔芬，芳香酶抑制剂，或卵巢切除多数来讲取得的效果较好[9]。由于缺乏识 别特定靶向的通路，在“靶向治疗库”中未能找到转移性三阴性乳腺癌的有效治疗 方案[10]。针对三阴性乳腺癌从化疗中获益的这些患者，需要毒性小，疾病进展 慢的治疗方案。确定的TNBC肿瘤标志物，从而用于监测其治疗的疗效以及开发 新的针对性和个性化的治疗，所以需要许多进一步的调查[11]。新的生物靶向治 疗的发展，如PARP抑制剂，EGFR抑制剂和治疗目标的癌症干细胞仍然是一个很 有前途的研究领域[12]。 2.三阴性乳腺癌治疗 2.1针对聚（ADP-核糖）（poly ADP-ribose polymerase，PRAP）聚合酶
三阴乳腺癌的临床研究新进展
龙源期刊网 https://www.360docs.net/doc/e315638636.html, 三阴乳腺癌的临床研究新进展 作者：陈颉洪日 来源：《健康必读·下旬刊》2012年第01期 【中图分类号】R737.98 【文献标识码】A 【文章编号】1672－3783(2012)01－0230－01 【摘要】三阴乳腺癌( Triple negative breast cancer, TNBC)是指ER、PR、Her-2三者均为 阴性表达的乳腺癌。TNBC组织学分级较高、内脏转移率高，缺乏有效治疗手段，内分泌治疗与针对Her-2的分子靶向治疗均不理想，因而预后较差。相关研究表明，TNBC对化疗较为敏感，尤以紫杉类、蒽环类、铂类为代表。针对EGFR等靶点的靶向治疗正在研究中，可能会发挥较好的治疗效果。而传统的中医药治疗也可以改善TNBC的预后。本文就TNBC的临床研 究新进展做一综述。 【关键词】三阴乳腺癌综述病理治疗 【Abstract】 Triple negative breast cancer refers to any breast cancer that does not express the genes for estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) or human epidermal growth factor receptor 2 (Her-2). Triple negative patients usually have a high incidence of visceral metastases, high histologic grade and poor prognosis. Lacking of incretion treatment and the target spot of targeted therapy to aim at Her-2, the select of the treatment is limited. Now some research have shown that TNBC may be sensitive to neoadjuvant chemotherapy, especially for the taxlo、anthracylines and platinum drugs. The research of the targeted therapy, which aimed at targets such as EGFR, is under research and this therapy may have a relative positive effect on the treatment.This article is to sum up the clinical research progress in triple negative breast cancer，making a better guidance for the further 【Key words】 Triple negative breast cancer Summarize Pathology Treatment 三阴乳腺癌(TNBC)指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR) 和人表皮生长因子受体（Her-2）表达均为阴性，其侵袭性强、预后较差的乳腺癌。由于其不表达激素受体和Her-2，不能从内分泌治疗和抗Her-2的靶向治疗中受益，其治疗手段相对于其它乳腺癌亦相应受到限制。目前逐渐引起学者的广泛关注。本文就三阴乳腺癌的临床研究新进展做一综述。 1 TNBC的特点 1.1 TNBC的流行病学特征:TNBC的发生与患者年龄、种族、社会经济地位等密切相关[1]。据国外学者统计，TNBC占所有乳腺癌患者的15%，以非洲、非籍美洲绝经前年轻女性患 病率较高[2]。国内学者报道，中国近1/4患者为TNBC [3]。