11.中南大学 病理生理学 第十一章 全身炎症反应综合征与多器官功能障碍

Complex I
R TRADD I P 1
R I P 1
促进炎症介 质的生成
Activation of
P NFB
CREB AP-1
MAPK
NFB
Nucleus
TNFa
TNFa参与组织细胞损伤
Extracellular Intracellular
TNFR1
cPLA2= Ca++ dependent cytosollic
n e u t r o p h i l
炎症介质的种类 细胞源性 细胞因子 脂类炎症介质 补体 缓激肽 血浆源性
粘附分子
氧自由基与NO
纤维蛋白原降解产物
（5）血浆源性炎症介质大量活化
C3a C5a 内毒素
PMN
肥大细胞 嗜碱性粒细胞
溶酶体酶 组胺
氧自由基
扩张血管 增加血管通透性
内皮细胞 靶细胞
血管内皮细胞损伤
Systemic Reaction SIRS (pro-inflammatory ) CARS(anti-inflammatory )
Homeostasis SIRS & CARS balanced
Cardiovascular compromise （shock） SIRS predominates
活化ＰＭＮ和巨噬细胞分泌细胞因子； 增加血管的通透性。
炎症介质的种类 细胞源性 细胞因子 脂类炎症介质 补体 缓激肽 血浆源性
粘附分子
氧自由基与NO
纤维蛋白原降解产物
（3）粘附分子类表达增多
血管阻塞 缺血 聚集 炎症 刺激 黏附 水肿出血 血栓形成 内皮损害 抗黏附分子单抗
中性粒细胞黏附引起器官损伤的机制
Apoptosis
(cell death)
Organ dysfunction
SIRS predominates
SIRS predominates
Suppression of the immune system CARS predominates
第二节 全身炎症反应综合征 病因 始动环节
发病机制
一、病因
1. 败血症（sepsis）
指病原微生物从局部病灶入血后，不仅没有被清除， 反而大量繁殖，并产生毒素，引起全身的中毒症状。
２.多器官功能障碍综合征
multiple organ dysfunction syndrome, MODS
在严重创伤、感染、休克、烧伤等急性危重病 时或在其复苏后，同时或相继出现两个或两个以上 原无功能障碍的器官损害，以致机体内环境的稳定 必须靠临床干预才能维持的综合征，称为MODS。
Eiseman (1976)multiple organ failure（MOF）
炎症介质的种类 细胞源性 细胞因子 脂类炎症介质 补体 缓激肽 血浆源性
粘附分子
氧自由基与NO
纤维蛋白原降解产物
(1) 细胞因子泛滥
细胞因子(cytokine)是多种细胞所分泌的能调节 细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创 伤愈合等小分子多肽的统称。
细胞因子都是蛋白质 主要由免疫细胞分泌 通过靶细胞上的高亲合性受体作用
组织损伤
内、外源性凝血途径激活
凝血酶
广泛的微血栓形成， 器官微循环障碍
（二）促炎介质/抗炎介质平衡失调
抗炎物质 PGE2 IL-4 抑制免疫功能 抑制巨噬细胞产生细胞因子 主要作用
IL-10
IL-13 STNFR IL-1ra 糖皮质激素
抑制巨噬细胞产生细胞因子
抑制巨噬细胞产生TNF、IL-1 降低血中TNF浓度 与IL-1同源，但无活性，可占据IL-1受体位臵 抑制炎症介质的释放
2. 炎症介质泛滥
在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生 的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症 介质(inflammatory mediators)。 炎症介质的特点: 来源于细胞和血浆 通过受体介导发挥作用 可使靶细胞产生第二级炎症介质 一种介质可作用于一种或多种靶细胞 有潜在的致损伤能力
主要作用
活化淋巴细胞、巨噬细胞 活化淋巴细胞和其他细胞
IL-8
α类化学趋化因子
巨噬细胞
广泛
趋化PMN
趋化PMN
β类化学趋化因子
广泛
趋化单核细胞
细胞因子泛滥的机制
炎症介质的种类 细胞源性 细胞因子 脂类炎症介质 补体 缓激肽 血浆源性
粘附分子
氧自由基与NO
纤维蛋白原降解产物
（2）脂类炎症介质泛滥
SIRS with a presumed or confirmed infectious process
重度败血症
MODS
Death
Sepsis with 1 sign of organ failure Shock The presence of altered Cardiovascular organ function in an acutely (refractory hypotension) ill patient such that Renal homeostasis cannot be Respiratory Hepatic maintained without Hematologic intervention
D D D D D D Activation of
cPLA2
Phosphatidylcholin
phospholipase A2
花生四烯酸
Oxygen radical-containing lipids and reactive oxygen species (ROS)
cPLA2
前列腺素类 白三烯类 二十烷类 敏感的受体
破坏线粒体膜
② 白介素1（interleukin 1, IL-1)
IL1 & IL1 17Kd mw 主要由单核-巨 噬细胞产生 引起发热 激活巨噬细胞和 内皮细胞参与炎 症反应
③ 干扰素(interferon, IFN) 1957年发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可
细胞因子按其功能分类
肿瘤坏死因子 白细胞介素 干扰素 集落刺激因子 转化生长因子-β 家族 趋化因子
① Tumor Necrosis Factor, TNFa
P.Bruns 发现细菌感染后肿瘤坏死（ 1900） W.Coley 用细菌提取物进行肿瘤治疗 Shear 从细菌提取物分离到与肿瘤坏死有关的 LPS（ 1944 ） G.Algire 发现LPS通过诱发低血压、肿瘤细胞 缺氧而导致肿瘤出血性坏死 O´Malley 发现LPS的作用是由一种血清因子 （tumor-negrotizing factor）介导 1985 被命名为肿瘤坏死因子 (TNF)
促炎和抗炎两种 力量基本持平， 促炎稍占上风
(3) SIRS/CARS失衡阶段
代偿性抗炎反应综合征
（compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS）
指创伤、休克和感染等因素作用于机体 时，体内释放抗炎介质过量而引起的免疫功 能降低及对感染的易感性增高的内源性抗炎 反应综合征。
Cell Damage
Cell Membrane Phospholipids
5-脂加氧酶
花生四烯酸
环加氧酶
白三烯类 活化PMN 平滑肌收缩
血管扩张 血管壁通透性增加
前列腺素类 血栓烷类
促进血小板聚集 血管收缩
血小板活化因子 (platelet activating factor, PAF)
Modified phospholipid (C12-C18 fatty acid) 由多种细胞产生 活化血小板，引起血小板粘附、聚集；
创伤、感染、休克、烧伤等 细菌内毒素、氧自由基、补体、激肽、凝血系统活化 局限炎症 足够的免疫反应 炎症控制 全身过度反应 炎性细胞因子失控性释放
SIRS/CARS
组织、器官损伤 MODS
其他激发因素
Bone 提出促炎与抗炎介质平衡失调学说
第三节 多器官功能障碍
一、对MODS的认识过程
Tilney(1973)sequential system failure(序贯性系统衰竭）
第十一章 全身炎症反应综合征与 多器官功能障碍 （SIRS and MODS）
中南大学病理生理学教研室 张华莉
第一节 概述
Heat
Redness
Swelling
Pain
Loss Of Func.
慢性炎症 急性炎症
Injury
痊愈
蔓延扩散
临床病例
女，36岁，因烧伤入院，烧伤面积达85% （III度占60%），并有严重呼吸道烧伤。入院时 表情淡漠，呼吸困难，血压75/55mmHg。入院 后，经气管切开、给氧、补液及其他处理，病情 好转。入院第28天发生创面感染（绿脓 杆菌）， 血压降至70/50mmHg，出现少尿甚至无尿，虽 经积极救治，病情仍无好转，直至死亡。
创伤、失血、休克
器官血流减少 组织缺血缺氧 器官组织损伤
复苏
血液再灌注
氧自由基 炎症介质
3. 肠屏障功能受损及肠细菌移位
细菌移位
三、发病机制
（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血
1. 炎症细胞激活(activation of inflammatory cells )
中性白细胞、单核-吞噬细胞、血小板、内皮细胞 细胞变形、脱颗粒 分泌炎症介质 表达粘附分子 炎症细胞激活
Local Pro-inflammatory response
Initial insult Bacteria. Viral trauma
Local Anti-inflammatory response
Systemic spillover of pro-inflammatory mediators
Systemic spillover of anti-inflammatory mediators
干扰另一种病毒的感染和复制
单核细胞分泌 IFN
成纤维细胞分泌 IFN
(I型)
活化T细胞/NK细胞分泌IFN ( II 型)
抑制病毒复制 抑制细胞增生 参与免疫调节 抗肿瘤
激活巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和血管内皮细胞
④ 其他的细胞因子
细胞因子
IL-2 IL-6
来源
T淋巴细胞 巨噬细胞
炎症介质的种类 细胞源性 细胞因子 脂类炎症介质 补体 缓激肽 血浆源性
粘附分子
氧自由基与NO
纤维蛋白原降解产物
（4）氧自由基与NO
次黄嘌呤
黄 嘌 呤 氧 化 酶
O2
NADPH
NADPH oxidase
O2
黄嘌呤 + H2O2 + O 2 · O2 尿酸+ H2O2 + O 2 ·
NADP+
细胞结构和功能损伤
３. 全身炎症反应综合征
(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS)
是指感染或非感染因素作用于机体而引起的一 种难以控制的全身性瀑布式炎症反应综合征。
败血症（sepsis）
指由感染引起的全身炎症反应综合症。
感染
SIRS
败血症
重度 败血症
Bacteremia
感染性因素 非感染性因素
其他 细菌 真菌
外伤
感染
寄生虫 病毒
败血症
SIRS
烧伤
其他
胰腺炎
二 、始动环节
1. 内毒素的全面启动作用
TLR4
LPS
TOLLIP IΚB MyD88 IRA K
NFΚB
p
IKK IL-1
MAPKK
MAPK
TAK
p
TRAF6
TNF CREB AP-1
单核巨噬细胞
2.器官血流量减少和再灌注损伤
细胞来源: 各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞等 启动瀑布式炎症级联反应 参与组织细胞损伤 激活凝血系统和补体系统 参与创伤后的高代谢
TNFa启动瀑布式炎症级联反应
TNFa
TNF源自文库1
Extracellular
Intracellular DD D D D DD D D D
D D D D
主要临床特征：
（1）持续高代谢
耗氧量、通气量增加、 高血糖症、蛋白消耗 增多、负氮平衡以及 高乳酸血症等
（2）高动力循环状态
高心输出量 低外周血管阻力
（3）过度的炎症反应
多种炎症介质的 失控性释放
5. SIRS的分期 (1) 局限性炎症反应阶段
杀死细菌，中和毒 素，清除坏死细胞， 促进组织恢复
(2) 有限性全身炎症反应阶段
CNS Metabolic acidosis
感染、败血症、ＳＩＲＳ之间的关系
4. 1991年ACCP/SCCM公布的SIRS临床诊断标准 指标 体温 心率 呼吸 血象 诊断标准 >38 ℃或<36 ℃ >90次/min >20次/min或高通气使PaCO2<32 mmHg (4.3 kPa) WBC> 12,000/mm³ 或< 4,000/mm³ ， 或不成熟WBC>10%