药品质量风险管理

❖ 风险：是指危害发生的可能性及危害严重性的组合. 可能性：危害发生的可能性/频率 严重性：危害后果的严重程 ❖ 风险评估是一个过程，该过程识别危害、评估相关风险的
级别、对采取的措施优先 排序以控制危害和减少风险。 ❖ 质量风险管理（QRM)：是在产品的整个生命周期内 对药
品的质量风险进行评估、控制、沟通 和审核的系统程序.
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二.可以进行QRM的内容
❖ GMP法规在一些方面的规定是笼统的 ❖ 例如：附录1第二章第十条提到“在B级洁净 区可采用与
A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A 级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。” ❖ 因此，可对所涉及的B级区对A级区的影响 进行评估，从 而调整B级区的采样频率和采样量
Should risks be assessed?
Are there clear rules for decision making?
e.g. regulations
Yes “no RM“
No or justification needed
1. What might go wrong? 2. What is the likelihood (probability)
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3分制
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新版GMP更科学了！
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主要内容
•风险管理基本概念； •风险管理的基本原则； •风险管理的流程； •风险管理的应用；
注：均指产品质量风险
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风险管理基本概念
❖首先要明确： ❖风险必须具有0%以上的概率，它一定有发
生的 几率，否则就不是风险。它的概率必 须有小于 100%。如果概率为100%，换言 之它一定会发 生，这就成为了问题。问题 和风险的管理是不同 的。
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风险评估过程
辨别危害
----参照了ICHQ9
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ICHQ9历史
2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法。 2003年7月布鲁塞尔：初次会议讨论该主题及推广的好处。 2003年11月大阪：制定概念文件并得到批准。 2004年3月伦敦：起草提纲，并同意总战略。 2004年6月华盛顿起草指南第草稿。 2005年3月，获得ICH指导委员会的批准（第二步），公开 发布以听取公众意见。 2005年11月，获得ICH指导委员会的批准（第四步），建议 三个ICH的监察当局采用此指南。 2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件。
新版GMP：第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风， 确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响 98版GMP：第十七条 洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺 要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在18～26℃，相对湿度控制在 45%～65%。 新版GMP：第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量 、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘 扩散、避免交叉污染并便于清洁。 98版GMP：第二十七条 根据药品生产工艺要求，洁净室(区)内设置的称 量室和备料室，空气洁净度级别应与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉 污染的设施。 ❖ 附录1第三章第十条“根据洁净级别 和空气净化系统确认的结果及风险评 估， 确定取样点的位置并进行日常动态监控。”
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可以/必须进行QRM的内容
基于欧盟GMP、FDA21CFR和中国GMP ， 我们可以看出 以下可以/必须应用风险管理 方式:
❖ • 确定洁净室和洁净空气装置的监测位置 ❖ • 确定C级区域和D级区域的监测频率 ❖ • 设定药品生产的标准和工艺参数 ❖ • 评估变更的影响 ❖ • 决定偏差调查和纠正行动的程度
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判断事件发生 的概率
可以基于历史数据 、OOS、偏差、投 诉、自查结果或者 是头脑风暴故土、 因果图、鱼骨图等 分析
如事件发生，评估 其后果
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过去
现在
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未来
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应用风险评估来确定哪些关键工艺参数需要进 行验证？（定量法）
（5分制）
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接受标准：27 ❖只有没有对产品质量有明显影响的中度风
险值以下的工艺参数可以不进行确认
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风险管理的基本原则
两
个
质量风险的评估应
基
本
质量风险管理流程的
以科学知识为基础，
原
并最终与
则
投入水平正式程度 及文化程度与
保护患者联系起来。
风险水平一致。
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举例
❖ 在原有厂房内新增品种的交叉污染风险分析
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检查中出现的问题
❖ 进入洁净区人员使用饮用水洗手、B级区工作鞋的消毒方式未进行风 险评估。（14）
风险管理的流程
QRM：
是一个系统的过程 是一个持续的过程
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风险沟通
风险管理工具
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质量管理程序
风险评估源自文库风险控制
风险确认 风险分析 风险评估
风险降低 风险接受
不可接受
风险审核
质量风险管理过程的输出 事件审核
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零风险永远是不可能的！
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风险沟通 ❖风险沟通是决策者和其他利益相关者之间
对 于风险和风险管理进行的信息交流或分 享。 这些信息相关于质量风险的存在、本 质、 形式、可能性、严重性、可接受性、 处理 方法、检测性或其它方面。
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❖ 评估工艺弱点或较高风险 ❖ • 决定趋势追踪的频率 ❖ • 评估培训的适当性 ❖ • 评估缺陷的基础 ❖ • 决定验证的程度 ❖ • 研发（如设置标准、选择测试方法和工艺 研发）
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定性法
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风险控制
❖ 风险控制包括决定是否接受风险或采取措施降低风险 ❖ 风险控制是产品生命周期中持续的过程 ❖ 降低风险的目的是至可接受的范围，可接受的范围应该是
科学、合理的。 ❖ 降低风险采取的措施可能会引起变更。 ❖ 利益、风险和资源三者之间的平衡点。
Risk assessment not required
(No flexibility)
Initiate Risk assessment
Select a Risk Management tool
(risk identification, analysis & evaluation()if appropriate e.g. see ICH Q9 Annex I)
BJCCD
风险管理
药品认证管理中心
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药品质量管理的发展历程
质量控制
被动控制
质量保证
质 量
风
质量源于设计
险
管
理
…………
现代的质量系统
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主动控制
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新版GMP要求严了还是松了？
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三.必须进行QRM的内容
GMP法规或指南在一些方面对质量风险管 理有详细的要求 ❖ 例如：附录1第二章第十条“根据洁净级别 和空气净化系
统确认的结果及风险评估， 确定取样点的位置并进行日 常动态监控。” ❖ 应在动态条件下对洁净室和洁净空气装置 进行常规监测 ，并结合风险评估确定监测 位置。 ❖
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风险回顾和审核
❖所有的风险管理过程都是动态/反复的。在 每个决定周期应用质量风险管理时，都应 采纳新的知识，以此加强将来的决策而得 到持续的完善。
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什么时候进行QRM？
Follow procedures
(e.g. Standard Operating Procedures)
Document results, decisions and actions
Run risk control
(select appropriate measures)
Carry out the quality risk management process
it will go wrong? 3. What are the consequences (severity)?
Can you answer the risk assessment
questions?
Yes “informal RM“
No “formal RM“
Agree on a team
(small project)
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❖ 第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工 作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认 或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。
❖ 无菌附录第八十条 无菌检查的取样计划应当根据风险评 估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。
❖确定风险等级可以采用定性（高、中、低 ）、定量法均可
❖如果采用定量法确定风险等级，则应尽可 能详细规定出合理的打分原则。
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风险优先数：RPN=S×P×D 可能性×可检测性×严重性
Impact Can you find it? Data refers to
Document the steps 28
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新版GMP下如何运用 质量风险管理理念？
一、不需进行质量风险管理的： （一）所有不可能影响到最终病患健康的内容： ❖ • 非洁净公用工程的运作 ❖ • 办公室和行政区域空气的质量 ❖ • 排放到环境中的废物 ❖ • 财务人员的培训 ❖ • 食堂的食物质量 ❖ • 生产设备缺少安全防护 ❖ • 保安人员规程
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（二）所有法规有明确规定的内容 ❖ 对于GMP法规或指南有详细规定的内容，无 需进行质量
风险管理。 ❖ 例如：“第四节人员卫生第三十五条在洁净区 不应佩戴
手表和首饰，不可化妆。” 因此 不需进行质量风险管理 以规定如果佩戴这 些而对产品质量的风险。