肾癌的靶向治疗
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肾癌靶向治疗的选择
VEGFR-TKI
Crystal structure of VEGF-F
Types of VEGF and their VEGF receptors
VEGF
淋巴内皮细胞
VEGFR3
间质来源的 VEGF
淋巴管 （淋巴管发生）
肿瘤来源的 VEGF
成纤维细胞
3
血管 （血管生成）
内皮细胞
肾癌：PI3K-AKT-mTOR 通路
内皮细胞
肿瘤 细胞
异常活化的 P13K/AKT/m
TOR途径
生长和增殖
代谢
VHL基因 灭活
血管生成
6
血管生成
血管生成 因子
Adapted from Porta C and Figlin RA. J Urol. 2009;182:2569-2577. Figlin RA et al. Int J Cancer. 2013;Epub.
时间，月 AE，不良事件；CI，置信区间；HR，风险比。 a 有<5%的舒尼替尼治疗的患者出现了3/4级AE 通过独立的中心审查评估PFS
中位PFS1（95% CI）
舒尼替尼 11个月（11-
13）
IFN-a
5个月（4-6）
最新结果 安全性 3/4级，%a
高血压 疲乏 腹泻 手足综合征 乏力 实验室检查 中性粒细胞减少症 淋巴细胞减少症 脂肪酶水平升高 血小板减少症 白细胞减少症 贫血
全球mRCC3期：一线替西罗莫司± IFN-α vs. IFN- α
准入标准 • 组织学或细胞学证实的晚期RCC • KPS≥60% • 可测量的转移性病灶 • 既往没有接受全身治疗 • 风险状况不良（ ≥ 3个短期生存
的预测因素）
主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、CBR和安全性
随机化分组
ECOG，美国东部肿瘤协作组；ORR，客观应答率；OS，总生存期； PFS，无进展存活期；PRO，患者报告结果；PS，体能状态。
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
一线舒尼替尼 vs. IFN-α的3期试验： PFS和安全性
12
原始结果
舒尼替尼 IFN-α
3期临床研究：一线舒尼替尼vs. IFN-α
入组标准 • 转移性肾透明细胞癌 • 既往没有接受全身治疗 • ECOG PS 0或1
主要终点：PFS 次要终点：ORR，OS, PRO和安全性
随机化分组
舒尼替尼 50 mg/天 4/2 方案
IFN-α 3次/周 （第1周3 MIU/剂,第2周6 MIU/剂,之后9 MIU/周）
肾癌药物治疗
关键研究→靶向药物1-9
IFN-α
舒尼替尼
高剂量 IL-2
索拉非尼
贝伐珠单抗 + IFN-α
替西罗莫司
依维莫司
培唑帕尼
7
阿昔替尼
1. Yang JC et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434. 2. Escudier B et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134. 3. Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 4. Hudes G et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281. 5. Escudier B et al. Lancet. 2007;370:2103-2111. 6. Rini Bl et al. J Clin Oncol. 2008;26:5422-5428. 7. Motzer RJ et al. Lancet. 2008;372:449-456. 8. Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2010;28:1061-1068. 9. Rini Bl et al. Lancet. 2011;378:1931-1939.
靶点分布：肿瘤细胞
靶点分布：内皮细胞
进展期mRCC的靶向药物一线治疗
n 当前ESMO、EAU和NCCN指南推荐的mRCC靶向药物1-3
适应症
环境பைடு நூலகம்
推荐治疗
初治mRCC（一线 MSKCC风险：良好 舒尼替尼
治疗）
或中度
贝伐单抗+ IFN-a
培唑帕尼
MSKCC风险：不良 替西罗莫司
其他选择
高剂量IL-2 索拉非尼 贝伐珠单抗 + 低剂量IFN-α 临床研究 舒尼替尼 索拉非尼 临床研究
舒尼替尼 IFN
12
1
11
14
9
1
9
1
8
4
18
9
18
26
18
8
9
1
8
2
8
6
Re-printed from: Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 1. Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590.
Hicklin DJ et al. J Clin Oncol. 2005;23:1011-1027.
VEGF
VEGF表达的杂交信号强度
5
肾癌：VEGF过度表达
肾癌
四分位距 正常组织 恶性组织 非恶性组织
乳腺癌
前列腺癌
组织类型
1. Rini Bl. Clin Cancer Res. 2007;13:1098-1106. 2. Jubb AM et al. J Clin Pathol. 2004;57:504-512.
替西罗莫司 25 mg IV每周
IFN-α 3次/周 （第1周3 MIU/剂，第2周9 MIU/剂，第3周18 MIU/剂）
替西罗莫司15 mg IV 每周 + IFN- α
3-6 MIU 3次/周
Hudes G et al. N Engl J Med. 2007;356:2271 -2281.
一线 风险状况良好/中度 培唑帕尼 a 贝伐珠单抗 + IFN-αa 风险状况不良
舒尼替尼a
替西罗莫司 c
1. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Kindey Cancer.v.3.2015. 2. Escudier B et al.Ann Oncol.2014;25 (suppl 3):iii49-iii56. 3. Ljungberg B et aL Ear Urol.Published online ahead of print January 20 ； 2015. doi:10.1016/j.eururo.2015.01.005
VEGFR-TKI
Crystal structure of VEGF-F
Types of VEGF and their VEGF receptors
VEGF
淋巴内皮细胞
VEGFR3
间质来源的 VEGF
淋巴管 （淋巴管发生）
肿瘤来源的 VEGF
成纤维细胞
3
血管 （血管生成）
内皮细胞
肾癌：PI3K-AKT-mTOR 通路
内皮细胞
肿瘤 细胞
异常活化的 P13K/AKT/m
TOR途径
生长和增殖
代谢
VHL基因 灭活
血管生成
6
血管生成
血管生成 因子
Adapted from Porta C and Figlin RA. J Urol. 2009;182:2569-2577. Figlin RA et al. Int J Cancer. 2013;Epub.
时间，月 AE，不良事件；CI，置信区间；HR，风险比。 a 有<5%的舒尼替尼治疗的患者出现了3/4级AE 通过独立的中心审查评估PFS
中位PFS1（95% CI）
舒尼替尼 11个月（11-
13）
IFN-a
5个月（4-6）
最新结果 安全性 3/4级，%a
高血压 疲乏 腹泻 手足综合征 乏力 实验室检查 中性粒细胞减少症 淋巴细胞减少症 脂肪酶水平升高 血小板减少症 白细胞减少症 贫血
全球mRCC3期：一线替西罗莫司± IFN-α vs. IFN- α
准入标准 • 组织学或细胞学证实的晚期RCC • KPS≥60% • 可测量的转移性病灶 • 既往没有接受全身治疗 • 风险状况不良（ ≥ 3个短期生存
的预测因素）
主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、CBR和安全性
随机化分组
ECOG，美国东部肿瘤协作组；ORR，客观应答率；OS，总生存期； PFS，无进展存活期；PRO，患者报告结果；PS，体能状态。
Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
一线舒尼替尼 vs. IFN-α的3期试验： PFS和安全性
12
原始结果
舒尼替尼 IFN-α
3期临床研究：一线舒尼替尼vs. IFN-α
入组标准 • 转移性肾透明细胞癌 • 既往没有接受全身治疗 • ECOG PS 0或1
主要终点：PFS 次要终点：ORR，OS, PRO和安全性
随机化分组
舒尼替尼 50 mg/天 4/2 方案
IFN-α 3次/周 （第1周3 MIU/剂,第2周6 MIU/剂,之后9 MIU/周）
肾癌药物治疗
关键研究→靶向药物1-9
IFN-α
舒尼替尼
高剂量 IL-2
索拉非尼
贝伐珠单抗 + IFN-α
替西罗莫司
依维莫司
培唑帕尼
7
阿昔替尼
1. Yang JC et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434. 2. Escudier B et al. N Engl J Med. 2007;356:125-134. 3. Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 4. Hudes G et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281. 5. Escudier B et al. Lancet. 2007;370:2103-2111. 6. Rini Bl et al. J Clin Oncol. 2008;26:5422-5428. 7. Motzer RJ et al. Lancet. 2008;372:449-456. 8. Sternberg CN et al. J Clin Oncol. 2010;28:1061-1068. 9. Rini Bl et al. Lancet. 2011;378:1931-1939.
靶点分布：肿瘤细胞
靶点分布：内皮细胞
进展期mRCC的靶向药物一线治疗
n 当前ESMO、EAU和NCCN指南推荐的mRCC靶向药物1-3
适应症
环境பைடு நூலகம்
推荐治疗
初治mRCC（一线 MSKCC风险：良好 舒尼替尼
治疗）
或中度
贝伐单抗+ IFN-a
培唑帕尼
MSKCC风险：不良 替西罗莫司
其他选择
高剂量IL-2 索拉非尼 贝伐珠单抗 + 低剂量IFN-α 临床研究 舒尼替尼 索拉非尼 临床研究
舒尼替尼 IFN
12
1
11
14
9
1
9
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8
4
18
9
18
26
18
8
9
1
8
2
8
6
Re-printed from: Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124. 1. Motzer RJ et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584-3590.
Hicklin DJ et al. J Clin Oncol. 2005;23:1011-1027.
VEGF
VEGF表达的杂交信号强度
5
肾癌：VEGF过度表达
肾癌
四分位距 正常组织 恶性组织 非恶性组织
乳腺癌
前列腺癌
组织类型
1. Rini Bl. Clin Cancer Res. 2007;13:1098-1106. 2. Jubb AM et al. J Clin Pathol. 2004;57:504-512.
替西罗莫司 25 mg IV每周
IFN-α 3次/周 （第1周3 MIU/剂，第2周9 MIU/剂，第3周18 MIU/剂）
替西罗莫司15 mg IV 每周 + IFN- α
3-6 MIU 3次/周
Hudes G et al. N Engl J Med. 2007;356:2271 -2281.
一线 风险状况良好/中度 培唑帕尼 a 贝伐珠单抗 + IFN-αa 风险状况不良
舒尼替尼a
替西罗莫司 c
1. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Kindey Cancer.v.3.2015. 2. Escudier B et al.Ann Oncol.2014;25 (suppl 3):iii49-iii56. 3. Ljungberg B et aL Ear Urol.Published online ahead of print January 20 ； 2015. doi:10.1016/j.eururo.2015.01.005