盐酸莫西沙星滴眼液工艺验证方案

盐酸莫西沙星滴眼液工艺验证方案
审核和批准
目录
1、概述 (4)
1.1产品简介 (4)
1.2验证原因及目的 (4)
1.3验证类型 (4)
1.4风险评估 (4)
1.5计划验证时间 (4)
1.6验证依据 (4)
2、验证人员及职责 (5)
3、生产工艺与设备 (6)
3.1生产工艺处方 (6)
3.2生产工艺流程图 (8)
3.3生产操作过程及工艺条件 (9)
3.4主要设备一览表 (11)
3.5检验方法清单 (12)
3.6关健质量属性、关健工艺参数及可接受标准 (12)
3.7产品质量标准 (13)
4、验证条件 (14)
a)验证条件 (14)
b)培训 (15)
5、工艺验证过程 (15)
5.1无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外包装的灭菌和转运 (16)
5.2工器具清洗、灭菌与转运 (17)
5.3配液 (18)
5.4灌装 (20)
5.5灯检 (21)
6、偏差和OOS (22)
7、执行的审核和批准 (22)
8、验证实施过程中的方案变更管理 (22)
9、再验证周期 (23)
10、取样计划表 (23)
11、验证结论 (25)
1、概述
1.1产品简介
本品为黄绿色澄明液体，主要成分是盐酸莫西沙星。

本品用于治疗由敏感菌引起的细菌性结膜炎。

1.2验证原因及目的
盐酸莫西沙星滴眼液是本公司与*****有限公司合作开发的新品种，合作方以及本公司已对该品种的处方及工艺进行了研究，初步确定了各工序的工艺参数。

车间生产由于生产环境（生产场地、生产设备）的改变，可能导致工艺参数有所调整。

本次验证通过对溶液的配制、pH调节、过滤、灌装、灯检各关键工序参数进行三批连续生产的前验证，从而进一步确定该品种各工序的工艺参数，并证明在现有的生产环境下，按产品的工艺规程进行生产，能生产出具有安全性、有效性、稳定性的药品，符合其注册标准要求。

1.3验证类型
本次验证采用前验证的方式进行验证。

1.4风险评估
为确定本次验证的范围与程度，在本次验证之前进行风险评估，风险评估详见：编号为QR-PT-GF201501-01《滴眼液车间工艺验证质量风险管理报告》。

1.5计划验证时间
本次验证计划于****年*月实施，具体根据实际情况安排。

1.6验证依据
——《药品生产质量管理规范（2010年修订）》
——《药品生产验证指南》2003版
——《药品GMP指南》：无菌药品，2011版
——《中华人民共和国药典》2015年版
——《盐酸莫西沙星滴眼液工艺规程》TS-MF-00-057
——《工艺验证管理制度》
2、验证人员及职责
3、 生产工艺与设备 3.1 生产工艺处方
3.1.1 注册处方（批量：3000ml ）
3.1.2 生产处方（以标准批量20000瓶计算）：
3.1.3 原辅料计算方法：（单位：g ）
原料盐酸莫西沙星折干折纯后投料，含量超过100%的按照100%计算。

投料量计算公式：
%
1001
⨯-⨯=
原料干燥失重）（原料检验含量标示处方量
投料量
3.1.4 内包装材料清单及标准用量（以标准批量20000瓶计算）：
3.1.5药液过滤滤芯使用清单：
3.2生产工艺流程图
备注：B、C级洁净区房间参考温湿度要求18～26℃、45%～65%
3.3生产操作过程及工艺条件
3.3.1无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶的表面灭菌与转运
3.3.1.1在C级区将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）放入VHP无菌传递舱内，操作人员按照《STP1500型无菌传递舱操作规程》设定低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶灭菌程序，确认相应控制参数（除湿湿度：40%RH；调节阶段：调节时间：20min，调节流量：2.5g/min；灭菌阶段：灭菌时间40min，灭菌流量：2.0g/min；通风时间：90min，通风压力40pa），开始灭菌。

3.3.1.2待低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）灭菌结束后，在B级洁净区通过灭菌小车将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）存放到暂存架上，每批生产前由灌装人员使用推车将低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶（包括内塞、外盖）转运至灌装旋盖间待用。

3.3.2工器具清洗、灭菌与转运
3.3.2.1直接接触药物的器具在C级区器具清洗间由人工将器具摆放到制药用清洗机内，按《PQXDH-080809型制药用清洗机操作规程》设定清洗参数[预洗3分钟、清洗5分钟、中和3分钟、冲洗1分钟、漂洗一1分钟、漂洗二5分钟（2次）]，器具开始清洗。

3.3.2.2待清洗结束后，操作人员在C级器具灭菌间将已清洗器具取出，将需要灭菌处理的工器具分别用呼吸袋包裹送入脉动真空灭菌柜内，关闭柜门，按《XG1.DTB-1.2脉动真空灭菌柜操作规程》设定灭菌参数（121℃，30分钟），对器具进行纯蒸汽灭菌。

3.3.2.3灭菌器具在B级洁净区通过设备配套推车取出存放到B级工器具暂存间暂存待用。

3.3.2.4生产前由B级区各岗位人员通过推车将灭菌器具转运到灌装岗位使用。

3.3.3称量、配液与过滤
3.3.3.1生产前准备：生产前确认配液系统已经过清洁灭菌并在有效期内。

除菌滤芯的完整性检测合格。

3.3.3.2称量：按照《负压称量罩操作规程》在C级负压称量罩下准确称量各种原辅料，称量过程中应做到一人称量另一人复核，称量结束后应做好相应标识。

3.3.3.3配液过程
3.3.3.3.1向配液罐2中加入注射用水（50～60℃）约48±2kg（46～50 kg），开启搅拌（搅拌转速为250rpm），取处方量的盐酸莫西沙星、硼酸加入配液罐2中，搅拌10分钟使溶解。

3.3.3.3.2取处方量的氯化钠，加入1kg注射用水（50～60℃）搅拌至全部溶解，缓慢加入配液罐2中，搅拌5分钟，使混合均匀。

3.3.3.3.3取处方量的氢氧化钠，加入1kg常温注射用水，搅拌至全部溶解，配制成1mol/L氢氧化钠溶液。

向配液罐2中缓慢加入适量氢氧化钠溶液调节pH值至6.6～7.0。

3.3.3.3.4称取药液重量，补加注射用水定容至60.60 kg，搅拌10分钟,取样检测药液性状、
pH值应为6.6～7.0。

3.3.3.4过滤：药液在配液罐2循环过滤10min，通过压缩空气使药液经0.2μm的过滤器由配液罐2过滤进入储液罐，取样检测药液的性状、pH值。

药液从开始配制到过滤至储液罐应不超过3小时。

如果超过时间限度的，应按偏差处理流程处理。

3.3.3.5药液全部进入储液罐后，配液岗位人员与灌装岗位人员确认压料，点击HMI系统，进入“产品操作界面”，设定药液经两级0.2μm除菌过滤器进入无菌灌装间的缓冲罐内。

压料的压力在1～2bar。

除菌过滤过程中注意观察除菌滤芯两侧的压差不应超过1bar。

3.3.4灌装
3.3.
4.1生产前准备
3.3.
4.1.1进入灌装间前，岗位操作人员确认灌装间层流FFU已经开启。

3.3.
4.1.2人员进入灭菌内包材暂存间，认真核对物料卡上的品名、数量、规格及灭菌后使用有效期，符合生产要求后使用不锈钢推车将灭菌后的瓶、塞、盖转运到灌装间。

3.3.
4.1.3从B级区器具暂存间领取本批生产所需要的已灭菌工器具等，检查确认灭菌后使用有效期内。

3.3.
4.1.4检查灌装间生产环境应符合生产要求，如A级层流罩风速（0.36～0.54m/s）、尘埃粒子数，无报警显示；做好房间温湿度（18℃～26℃，45%～65%）、压差记录。

3.3.
4.1.5现场QA人员在灌装线系统A级层流下的浮游菌、沉降菌采样点摆上培养皿进行在线的采样、检测。

3.3.
4.2灌装系统的安装与调试
3.3.
4.2.1将灭菌后的灌装系统，如分液器、灌装泵、软管及灌针安装到灌装机上。

按照药液灌装流向依次组装连接缓冲罐、分液器、灌装泵和灌针。

3.3.
4.2.2抬高针头架后放入排液槽，点击“Purge”键，灌装机进入抽液程序，按“START”键将分液器内的空气和各计量泵及管路内的空气排尽。

3.3.
4.2.3抽液结束后，移走排液槽，把针头架归位。

3.3.
4.2.4根据当批药液装量调节灌装泵的装量，理论灌装量为3ml。

3.3.
4.3灌装
3.3.
4.3.1灌装系统的安装调试完成后，关闭灌装机钢化玻璃门，用消毒剂（75%酒精）对灌装机设备外壁进行一次喷雾消毒。

3.3.
4.3.2用指关节轻触触摸屏，启动灌装机，逐渐提高灌装速度至工艺设定速度，开始灌装。

灌装制品通过传送带传送至接收间。

3.3.
4.3.3根据灌装机运行速度，适当添加灭菌的瓶、塞、盖到料斗中。

3.3.
4.3.4灌装过程每30分钟检查灌装装量。

记录每只灌装针对应的装量，如检查结果出现偏差应立即调整。

现场QA人员随机取样进行离线装量检测。

3.3.
4.3.5灌装过程每小时检查灌装制品的旋盖质量及外观。

记录每个轧头对应的旋盖质量，如检查结果出现偏差应立即调整。

现场QA人员随机取样进行旋盖质量及外观检查。

3.3.
4.3.6灌装过程中岗位操作人员随时注意观察缓冲罐供液情况，出现预警或者偏差报警应立即停机检查原因。

3.3.
4.3.7灌装过程如遇倒瓶导致停机的状况，操作人员应通过隔离器上的手套箱进行清理操作，非必要情况下不能随意打开隔离系统的门，如打开隔离系统门则所暴露的物料必须做报废处理。

3.3.
4.3.8药液从灌装开始到灌装结束时间不超过8小时，从配液开始至灌装结束不超过12小时，如超时则应上报车间领导和质管部，按照偏差处理流程处理。

3.3.5灯检
凭生产指令从暂存间领出灌装产品，灯检人员按照灯检操作规程进行灯检，剔除不合格的产品，如半空瓶、变形瓶、有可见异物的瓶等，灯检合格的产品整齐摆放入托盘存放。

3.4主要设备一览表
3.4.1关键设备一览表
3.4.2公用工程与关键设备配套一览表
3.5检验方法清单
3.6关健质量属性、关健工艺参数及可接受标准
3.7成品质量标准
备注：成品放行的质量标准为法定质量标准，成品放行的质量标准不低于内控质量标准。

3.8记录结果及评估方法
方案中设计的记录表主要内容为工艺参数、IPC（中间质量控制）检验记录以及QC检验记录，所有这些记录的填写必须符合记录填写的要求。

验证协调人员负责收集整理工艺参数记录、IPC检验结果和QC检验结果。

将结果进行汇总、统计和科学分析，完成验证结果评估，总结验证结论。

工艺验证小组应审核评估如下内容：
1.验证过程和相关记录的真实性；
2.评估验证中出现的偏差及设备、工艺和标准的变更情况；
3.对各工序的验证记录（工艺参数、中间产品质量控制记录、QC检验结果）进行评估。

4、验证条件
a)验证条件
本产品的验证已具备了下述条件：
（1）生产该品种的厂房、HV AC系统、工艺用水系统、纯蒸汽系统、压缩空气系统均已完成验证，并在验证有效期内。

（2）各相关生产设备、检验仪器，无菌工艺均已经完成验证，性能满足生产要求；所有的仪器仪表都已检验或校正并在有效期内。

（3）与本次工艺验证相关的原辅料、包装材料，相应的检验方法已经完成确认和验证工作，能够保证检验结果的准确性。

验证用各物料的检验结果符合相应质量标准。

（4）与本次工艺验证相关的生产工艺规程，批生产记录，以及相关的标准操作规程，管理文件和质量标准已经建立并得到批准，能够保证验证的顺利进行。

b)培训
为了为了保证验证的顺利进行和验证结果的准确性，本方案在批准执行后、验证实施前，起草人对参与验证的人员进行本方案的培训。

将培训记录附在验证方案后，培训情况详见培训记录。

培训记录
5、工艺验证过程
在具体的操作过程中，按表格中的要求取样并检测，将验证记录填写在相应的附表中，根据验证结果进行评价。

5.1无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外包装的灭菌和转运
16
5.2工器具清洗、灭菌与转运
17
5.3配液
18
19
5.4灌装
20
盐酸莫西沙星滴眼液工艺验证方案5.5灯检
21
6、偏差和OOS
在执行工艺验证过程中产生的偏差应遵循《偏差管理制度》和《偏差处理操作规程》的要求，如果发生OOS情况应遵循《实验室检验结果超标调查管理制度》、《理化分析检验结果超标、超常调查流程》和《无菌、微生物检查超标、超常调查流程》的要求，并对验证经过进行评估。

工艺验证过程中识别的所有偏差记录在附表1中。

附表1 偏差和OOS记录
7、执行的审核和批准
在验证的最后，由相关人员对验证结果进行审核和批准。

如果满足以下条件，则认为工艺验证是成功的：
●所有质量关键控制参数范围满足工艺规程中质量控制点要求。

●每批制品生产过程中的中间品均应符合相应质量标准。

●连续三批产品的质量应完全满足成品质量标准。

●在工艺验证中产生的偏差都已经得到解决。

8、验证实施过程中的方案变更管理
验证人员在此方案实施过程中，若发现本方案个别项目无法进行，或针对个别项目的验证内容、验证方式、分析方法等，能够提出更优方法，均应将拟变更内容填写于附表2《验证方案变更记录》，待批准后，将此表附于工艺验证记录前，并依据批准的变更后内容进行验
附表2验证方案变更记录
9、再验证周期
●应根据产品年度回顾分析情况确定是否进行再验证。

一般情况每5年至少作一次再验
证。

●当发生可能影响产品质量的变更或出现异常情况时，应通过风险评估确定是否需进行
再验证以及确定再验证的范围和程度。

10、取样计划表
盐酸莫西沙星滴眼液工艺验证方案盐酸莫西沙星滴眼液取样计划表
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4、验证结论
附表5.1.1 无菌低密度聚乙烯药用滴眼剂瓶外包装的灭菌验证记录
附表5.2.1 工器具清洗灭菌验证记录
附表5.3.1 配液验证记录（一）
附表5.3.2 配液验证记录（二）
附表5.3.3 配液验证记录（三）-物料平衡和收得率
5.4.1 灌装验证记录（一）
5.4.4 灌装验证记录（四）
5.4.5灌装验证记录（五）-物料平衡和收得率
附表5.5.1 灯检验证记录（一）
附表5.5.2 灯检验证记录（二）-物料平衡和收得率
附表5.6.1 成品质量分析。