有机合成设计

关凌J£工大竽

《有机合成设计》课程论文

化学工程学院

学

院

专业班级：应用化学10-x班学号: 2010302136

学生姓名：xxx

二O 一三年六月二^一日

抗抑郁药米氮平及其中间体的合成工艺研究

摘要

米氮平(Mirtazapine)是全球第一个去甲肾上腺素(NA)能和特异性五掘色胺(5-HT)能抗抑郁药(NaSSA)，它由荷兰欧加农(Orgaaon公司研制并于1994年上市，1996年6月通过美国FDA认证，已在70多个国家I临床使用。具有与SSRI 类药物不同的作用机制，其不良反应轻，起效快，是一种安全、有效的新型抗抑郁药。目前，国内报道米氮平的合成工艺主要以l-甲基-3-苯基哌嗪为原料经多步反应制得，该路线表现出许多不足。因此，如何简便合成米氮平具有重要的实际

意义。

米氮平是全球抗抑郁药的八大品种之一，商品名为瑞美隆(Remeron)，是由荷兰欧加农(Organon)公司开发，并于1994年在荷兰首次上市的全球首个去甲肾上腺素能和特异性五一羟色胺能抑制剂(NaSSA)，1996年6月通过美国FDA认证，同年在美国、瑞典、希腊获准上市，2001年进入中国市场。“米氮平”是欧加农公司生产规模最大也是增长最快的产品，己在欧洲、美国、亚洲等70多个国家临床使用。2000年在世界主要市场米氮平销售额为3.822亿美元，2001年比上一年增长了47%，已达5. 61亿美元，由上一年的135位前移到108位，国外许多专家预言到2020年全球抗抑郁药市场将从目前的第4位跃居第2位。

本文主要讨论了米氮平及其中间体2-氨基-3-羟甲基吡啶，N-(2-氯乙基)-N-

甲基-a氯-B -苯乙基胺的合成工艺。

.米氮平的结构及名称结构式：

米氮平属吡嗪-氮卓类化合物，结构中包括一个吡啶环，一个苯环和一个哌嗪环，它通过一个七元环连接起来，其中14b碳为手性碳原子，具有两个手性对

映体。化学1,2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基-吡嗪并［2，

1-a］吡啶并［2,3-c］［2］苯氮

杂卓分

子式：C17H19N3，CA 登录号：［61337-67-5］，分子量：265. 36

二•米氮平合成路线的设计与选择

2. 1米氮平结构合成分析

对米氮平(Mirtazapine)结构拆分，其合成分析见下图

米氮平（Mirtazapine ）的化学结构中由一个亚甲基连接两个芳环，可经傅一克 反应实现，所以先从亚甲基处分拆。1-（3-R 吡啶-2 一基）-2-苯基.4-甲基哌嗪中 间体分拆主要有两种：通过缩合反应可以实现哌嗪环和吡啶环的连接，故可以从 I 处分拆为a , B 取代的吡啶和取代哌嗪；伯胺的烷基化关环反应是制各哌嗪环 的比较常用的方法，所以也可从II 处分拆为2-氨基取代吡啶和二卤代物。

2. 2米氨平合成方法

根据文献报道，米氦平的合成大多都是先以不同的起始原料制得

1-（3-羟甲基吡

啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪中间体，进而以浓硫酸催化环合得到。

从I 处分拆通过缩合反应合成出抗抑郁药米氮

x[Z （Mirtazapine ）的合成路线主要

如下：

2. 2. 1以1 一基哌嗪为起始原料制备中间体

1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯

基一 4-甲基哌嗪

2-氯-3-氰基吡啶缩合，再经水解、还原，再以浓硫酸

所用的原料2-氯-3-

氰基吡啶较易于合成，生产成本相

1-甲基-3-苯基哌嗪与 催化环合得到米氮平H 。 KK/DMF KOH

对较低，但得到腈化物的收率较低，约40%。氰基水解需在大量强碱条件下反

应24h, 1mol腈化物约需25molKOH，产品后处理“三废”排放量大，且羧基还原需使用昂贵危险试剂LiAlH 4，反应条件苛刻，生产成本高，不适于工业化生产。

路线2；

1-甲基-3-苯基哌嗪与2-氯-3-硝基吡啶缩合，经氢化、溴化及与二氧化碳作用，再经还原后，以浓硫酸催化环合得到米氮平。此路线步骤较多，其中缩合、加压催化氢化还原反应、重氮化等反应步骤，实验操作都比较繁琐，其中试剂叔丁基锂等还需要绝对无水条件。

2.2.2以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料制备中间体1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-2- 苯基-4-甲基哌嗪

以2-氯-3-氰基吡啶和2-氨基乙酸乙酯为起始原料，经缩合、甲胺胺解、还原、脱卤缩合、加热环含、还原等7步反应得到1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-苯基-4- 甲基哌嗪。此路线起始原料廉价可锝，但步骤较多，路线长，整体收率不高，多次用到还原剂如四氢铝锂、硼氢化钠等价格较昂贵的原料；且需要金属镍催化的高压加氢反应，设备的一次性投资大，操作较麻烦。

2. 2. 3以2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪为起始原料合成米氮平

1-甲基-3-苯基哌嗪与2-氯-3-氰基吡啶缩合，经水解，二氯亚砜酰化，再经

Fried-Crafts 反应，黄鸣龙还原得到米氮平。所用的原料 2-氯-3-氰基吡啶较易于 合成，生产成本相对较低，但得到腈化物的收率较低，氰基水解需在大量强碱， 产品后处理“三废”排放量大。该路线虽避开使用昂贵危险试剂 LiAIH 4，但羧 基酰化、Fried-Crafts 关环需控制无水、无氧条件，试剂毒性较大，收率低 （F-C 关环，黄鸣龙还原总收率约 30%），不适于工业化生产。

从II 处分拆经伯胺烷基化合成出抗抑郁药米氮平（Mirtazapine ）的合成路线主要有 两条：

2. 2. 4以N-（2-氯乙基）-N-甲基--a 氯-B -苯乙基胺为起始原料制备中间体 1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪

中间体N-（2-氯乙基｝-N-甲基-a -氯-p -苯乙基胺与2-氨基-3-甲基吡啶缩合， 再经溴化、水解得1-（3-羟甲基吡啶-2-基）-2-苯基-4-甲基哌嗪，或与2-氨基-3-羟 甲基吡啶直接缩合得目标中间体。其中中间体 N-（2-氧乙基）-N-甲基-a -氯-p -苯 乙基胺可由氧化苯乙烯经与N-甲基乙醇胺亲核反应，SOCI 2氯化制得。

此法路线I 反应原料易得，但在溴代反应步骤中，易使反应物分子中两个甲 基同时被取代，生成副产物二溴代物，给后处理的分离带来困难。此法路线 II ， 与2-氨基-3-羟甲基吡啶直接缩合得目标中间体，具有反应路线短，反应温度适 宜，且所有反应均在常压下进行的特点。但反应所用的原料 2-氨基-3-羟甲基吡 啶目前国内没有生产，不易得，如能探索出一条切实可行的工业化路线合成 2-

氨基-3-甲基吡啶，进而两步法合成米氮平，是一条值得探讨便于实现工业化生 H ar+oo

KF/DMF

CHj