乌司他丁药理药效及相关药品简介

水解酶抑制
乌
司
稳定膜结构
他
丁
乌司他丁的药理效应
乌司他丁——广谱水解酶抑制剂
酶的分类
蛋白酶
脂酶 糖水解酶
酶的名称 胰蛋白酶 α-糜蛋白酶 粒细胞弹性蛋白酶 组织蛋白酶G
纤溶酶 胰弹性蛋白酶
肠激酶 脂肪酶 透明质酸酶 淀粉酶
抑制50%酶活性的UTI浓度（U/ml） 6.8 9.4 5.6 15.7 34.7
乌司他丁药理药效及相关药品简 介
0时2.0间6.2：0220 010年11月14日
主要内容
• 乌司他丁的分子结构和生成 • 乌司他丁的药物动力学 • 乌司他丁的药理效应及作用机制 • 乌司他丁的构效关系 • 乌司他丁的临床应用 • 乌司他丁不良反应和应用注意事项 • 加贝酯简介 • 生长抑素简介
天普洛安 ——注射用乌司他丁
在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、 通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。UTI抑制 kinins 形成，解除平滑肌异常扩张。
抑制MDF的产生。 抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。 减轻缺血再灌注损伤 稳定溶酶体膜。 抑制休克的恶性循环
乌司他丁作用机制
乌司他丁稳定溶酶体膜
乌司他丁的来源
乌司他丁的基因表达：乌司他丁以AMBP形式表达
AMBP前体在分泌过程中加工成为IαI与PαI
Fries E, et al. Inter‐alpha‐inhibitor, hyaluronan and inflammation. Acta Biochim Pol 2003; 50:735–742
乌司他丁在血浆中以前体形式存在
UTI 以两种前体分子形式inter-α-inhibitor (IαI) 和 pre-α-inhibitor (PαI)存在于血浆中。
血浆中IαI和PαI浓度为 25 － 700 mg/L。 前体分子主要在肝脏产生。 前体分子对大多数丝氨酸蛋白酶无抑制作用。
MJ Pugia et al,Bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, biological relevance, and measurement ,Adv Clin Chem. 2007;44:223-45 Fries E, et al. Inter‐alpha‐inhibitor, hyaluronan and inflammation. Acta Biochim Pol 2003; 50:735–742
1,675 3,000 230
75 2,500
乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用
Pugia MJ, Lott JA. Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors (review). Clin Chem Lab Med 2005; 43:1–16.
ULINASTATIN FOR INJ
乌司他丁的发现与开发上市
1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂 1955年分离，称为urinary trypsin inhibitor（UTI） 1985年首先在日本上市（ulinastatin)。 广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药出口。1999年8月
抑制离体溶酶体内水解酶释放、体内溶酶体的空泡化。 中性粒细胞的颗粒主要为溶酶体。
乌司他丁的构效关系
乌司他丁分子各部分的生物学功能
C端K区 ：抑制多种水解酶 N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶 O-硫酸软骨素糖链：能与细胞、钙、
乌 司 他 丁 对 炎 性 细 胞 活 化 的 抑 制
乌司他丁作用机制
乌司他丁对过度炎症反应的作用研究
抑制炎症中水解酶活性。 下调NF-κB。 抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少 TNF-α,IL-1,IL-6、IL-8,ICAM等炎症介质。 减少氧自由基
乌司他丁作用机制
乌司他丁改善循环灌注
乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种抗炎分子
炎性过程促进中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、 淋巴细胞、内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶。
这些蛋白酶加速病原体的清除
在急性期,粒细胞弹性蛋白酶使UTI 从前体中释放到 血浆中
在感染、外科手术中组织损伤等，血浆和尿液中UTI 浓度增加。
H.Kobayashi,Endogenous anti-inflammatory substances, inter-a-inhibitor and bikunin,Biol. Chem. 2006 ; 387: 1545–49 MJ Pugia et al,Bikunin (urinary trypsin inhibitor): structure, biological relevance, and measurement ,Adv Clin Chem. 2007;44:223-45
乌司他丁制剂（天普洛安）上市。 相关名Fra Baidu bibliotek：mingin、 ASTI 、HI-30、urinastatin 、ulinastatin，
1990年， 建议使用Bikunin
乌司他丁的理化结构
乌司他丁的分子结构
Pugia MJ, Lott JA. Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors (review). Clin Chem Lab Med 2005; 43:1–16. Fries E, Blom AM. Bikunin-not just a plasma proteinase inhibitor. Int J Biochem Cell Biol 2000; 32:125–137
乌司他丁药代动力学
• 健康正常男性30万单位／10ml静脉注射给 药后，3小时内血药浓度直线下降，清除半 衰期为40分钟；给药后6小时给药量的24 ％从尿中排泄。
• 呈一级动力学消除
一级动力学图
乌司他丁的药理效应
乌司他丁的主要药理作用
抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放 改善微循环，改善组织灌注