罗格列酮说明书

【药物名称】

中文通用名称：马来酸罗格列酮

英文通用名称：Rosiglitazone Maleate

其他名称：罗格列酮、罗格列酮钠、罗西格列酮、圣奥、太罗、文迪雅、Avandia、Rosiglitazone、Rosiglitazone Sodium。

【临床应用】

用于2型糖尿病患者。本药可单独使用，并辅以饮食控制和运动疗法，可控制患者的血糖。如使用本药或单一其他抗糖尿病药物，并辅以饮食控制和运动疗法，但血糖控制不佳者，本药可与二甲双胍或磺酰脲类药联用。对服用推荐最大剂量的二甲双胍或磺酰脲类药，但血糖控制不佳者，如本药不能替代原抗糖尿病药，则需在原基础上再联用本药。

【药理】

1.药效学本药属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本药为过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)的高选择性、强效激动剂。人类的PPAR受体存在于胰岛素的主要靶组织，如肝脏、脂肪和肌肉组织中。本药可激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因也参与脂肪酸代谢的调节。在临床研究中，空腹血糖和糖化血红蛋白(HbAlc)的检测结果表明，本药可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本药对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。

本药的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型[由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和(或)糖耐量下降]中得到显示，可有效地降低动物的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓其糖尿病发展。动物研究提示，本药的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本药不会使2型糖尿病和(或)糖耐量减低的模型动物出现低血糖。

2.药动学在治疗剂量范围内，本药的血浆峰浓度与曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例增加。口服本药后，绝对生物利用度为99%，达峰时间为1小时，平均分布容积约17.6L，约99.8%本药与血浆蛋白(主要为白蛋白)结合。本药可被完全代谢，主要通过N-去甲基和羟化作用以及与硫酸盐或葡萄糖醛酸结合而代谢，无原形药随尿液排出。资料表明，所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素敏感性的作用很低。口服或静脉给予用14C标记的本药后，约64%随尿液排出，约23%从粪便排出。在治疗剂量范围内，消除半衰期为3-4小时，与剂量无关。

本药的药动学不受年龄、种族的影响。在相同体重下，女性患者口服的平均清除率较男性患者低约6%。单服本药，女性患者的疗效较男性患者显著。肝损害患者与健康受试者相比，伴有中至重度肝脏疾病的2型糖尿病患者服药后，未结合药物的口服清除率明显降低，从而导致血中未结合药物的峰浓度和AUC分别增加

了2倍和3倍，且消除半衰期延长2小时。而轻至重度肾功能损害者与肾功能正常者相比，无显著临床差异。

3.遗传与生殖毒性(1)遗传毒性：体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内及体外大鼠程序外DNA合成试验(UDS)结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加(约2倍)。(2)生殖毒性：本药剂量40mg/(kg·d)(相当于人类推荐最大日剂量下AUC的116倍)对雄鼠的交配和生育力无影响。本药可改变雌性大鼠的动情周期[剂量2mg/(kg·d)，相当于人类推荐最大日剂量下AUC的20倍]，降低雌性大鼠的生育力[剂量40mg/(kg·d)，相当于人类推荐最大日剂量下AUC 的200倍]，并伴血中孕激素、雌激素降低，但在剂量为0.2mg/(kg·d)(相当于人类推荐最大日剂量下AUC的3倍)时无上述改变。在剂量为0.6mg/(kg·d)、

4.6mg/(kg·d)(分别相当于人类推荐最大日剂量下AUC的3倍、15倍)时，可降低猴卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经，这可能与本药直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。妊娠中、晚期给予本药，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。给予大鼠3mg/(kg·d)时，可使胎盘出现病理改变。在大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。(3)致癌性：小鼠掺食给予本药2年[0.46mg/(kg·d)、1.56mg/(kg·d)和6mg/(kg·d)，高剂量相当于人类推荐最大日剂量下AUC的12倍]，未见致癌作用，但剂量大于

1.5mg/(kg·d)时，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本药2年

[0.05mg/(kg·d)、0.3mg/(kg·d)和2mg/(kg·d)，高剂量分别相当于人类推荐最大日剂量下AUC的10倍(雄性)和20倍(雌性)]，当剂量为0.3mg/(kg·d)及在更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述增生反应与本药对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。

【注意事项】

1.特别警示(1)某些患者使用噻唑烷二酮类药(包括本药)后，有导致或加重充血性心力衰竭的危险，故不推荐有症状的心力衰竭患者使用本药，纽约心脏病学会心功能分级(NYHA分级)为Ⅲ级或IV级的心力衰竭患者禁用本药。(2)临床试验表明，使用本药后发生心肌缺血事件(如心绞痛或心肌梗死)的风险升高，但关于心肌缺血危险性的现有数据尚无明确结论。

2.禁忌症(1)对本药有过敏史者。(2)NYHA分级为Ⅲ级或IV级的心力衰竭患者。(3)1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。(4)既往曾有应用曲格列酮导致黄疸的患者。(5)血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)高于正常上限2.5倍的患者不应使用。

3.慎用(1)NYHA分级为Ⅰ级或Ⅱ级的心力衰竭患者(发生心血管事件的危险增加)。(2)出现急性冠状动脉事件的患者不推荐使用(可能发生心衰)。(3)水肿患者。(4)肝功能不全者。

4.药物对儿童的影响目前尚缺乏18岁以下患者用药的安全性和有效性资料，故不推荐本药用于儿童。

5.药物对妊娠的影响本药可通过胎盘屏障，且可在胎儿组织中测出。孕妇不应使用。由于本药可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因