第十四章 新药的药物动力学研究讲述
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小于3个半衰期。 3.口服给药,一般在给药前禁食12h。研究口服给药,不宜选用 兔和反刍动物如羊等。 4.尽量从同一动物多次采样以避免采用多只动物合并样品。
药物的分布
• 选用大鼠Fra Baidu bibliotek小鼠做分布试验较为方便。
• 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、
生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在 靶器官/靶组织(包括药效学与毒理学)的分布。 • 以血药浓度 -时间曲线作参考 , 选2-3 个时间点分别代表分布 相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织 , 必须有至
• 临床药物动力学研究的GCP要求 • 受试药物的要求
• 受试者的选择
• 剂量的确定
• 药时曲线的数据的测定
• 药时曲线的数据的处理 • 新药临床药物动力学研究报告
新药临床药物动力学研究的基本要求
1.符合GCP要求
试验的方案设计与试验过程中，均应注
意对受试者的保护。 2．伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员
会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同
意书。 3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研 究用质量标准的中试放大产品。
4.受试者的选择 Ⅰ期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿
者。年龄以18～45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。
5.剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须 接近或等于人最大耐受的剂量。
AUC、V、k、t1／2和Cl等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和
总量。通过多次给药的稳态血药浓度-时间曲线数据，求得主要药
浓度、药物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药
浓度(包括有效浓度在内)进行实验。 • 必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。
• 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。
• 建议进行比较试验 • 对于蛋白结合率大于 90% 以上的药物，建议开展体外药物竞 争结合试验。
临床前药物动力学研究内容
• • • • • • • 血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响
血药浓度-时间曲线
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量
2. 给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管
外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不
第十四章
新药的药物动力学研究
[目的要求] 1、掌握新药药物动力学研究的基本内容与基本方法。 2、掌握生物利用度和生物等效性的概念与试验方法。 3、掌握控缓释制剂的体内外评价方法及剂量设计方法。 4、熟悉新药药物动力学研究的作用。 5、熟悉生物利用度的结果处理方法。 6、了解生物样品检测的特点和方法。 7、了解药物动力学研究中常用的软件。 8、了解缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标。
1.试验药品 2.实验动物 和豚鼠等。 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究 一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动 物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验 ；口服给药不宜选用兔等食草类动物。 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔
Cmax的1/10～1/20。
5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有：
静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。
缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓
度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。
2、临床药物动力学研究
旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的 动态变化规律。
新药临床前药物动力学研究的基本原则： （1）试验目的明确； （2）试验设计合理；
（3）分析方法可靠；
（4）所得参数全面，满足评价要求； （5）对试验结果应进行综合分析与评价； （6）具体问题具体分析。
新药临床前药物动力学研究的基本要求
3、给药途径和给药剂量
应尽可能与临床用药一致。药动学研究
至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂
量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线 性和解释药效和毒性。
4、取样时间点安排
吸收相：2～3个采样点
Cmax附近：至少3个采样点
消除相：4～6个采样点
采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为
第一节 新药药物动力学研究的内容
一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用
新药研究开发中药物动力学的作用
1、临床前药物动力学研究
通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的 动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药 物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
6.药时曲线的数据测定
单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。
多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服 药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见 临床前药物动力学研究的相关内容。
7.药时曲线数据处理
通过单次给药测得的各受试者血药浓度-
时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、tmax、Cmax、
药物的代谢
考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 其中对药物代谢酶的影响：
观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用；
应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。
药物的排泄
确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经 的排泄量。 药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。
新药临床药物动力学的基本内容与要求
少5只动物的数据。
• 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型 与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。
药物与血浆蛋白的结合
• 研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡透析 法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等
注意事项
• 药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响 ,如血浆 pH 、血浆
药物的分布
• 选用大鼠Fra Baidu bibliotek小鼠做分布试验较为方便。
• 选择剂量后、至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、
生殖腺、脑、脂肪、骨髓肌等组织的分布。特别注意药物在 靶器官/靶组织(包括药效学与毒理学)的分布。 • 以血药浓度 -时间曲线作参考 , 选2-3 个时间点分别代表分布 相、平衡相和消除相的药物。每个时间点的组织 , 必须有至
• 临床药物动力学研究的GCP要求 • 受试药物的要求
• 受试者的选择
• 剂量的确定
• 药时曲线的数据的测定
• 药时曲线的数据的处理 • 新药临床药物动力学研究报告
新药临床药物动力学研究的基本要求
1.符合GCP要求
试验的方案设计与试验过程中，均应注
意对受试者的保护。 2．伦理学考虑 按照GCP原则制订试验方案并经伦理委员
会讨论批准，受试者必须自愿参加试验，并签订书面知情同
意书。 3.受试药物 应为经国家药检部门检验合格，符合临床研 究用质量标准的中试放大产品。
4.受试者的选择 Ⅰ期临床药物动力学试验时，应选择健康志愿
者。年龄以18～45岁为宜。体重符合标准。不吸烟、不嗜酒。
5.剂量确定 一般选用低、中、高三种剂量。高剂量组剂量必须 接近或等于人最大耐受的剂量。
AUC、V、k、t1／2和Cl等。从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和
总量。通过多次给药的稳态血药浓度-时间曲线数据，求得主要药
浓度、药物浓度等。血浆pH应固定为7.4,至少选择三个血药
浓度(包括有效浓度在内)进行实验。 • 必须证明药物与半透膜本身有无结合,并做对照予以校正。
• 可被血浆转化的药物,应加入少量酶抑制剂,以终止其转化。
• 建议进行比较试验 • 对于蛋白结合率大于 90% 以上的药物，建议开展体外药物竞 争结合试验。
临床前药物动力学研究内容
• • • • • • • 血药浓度-时间曲线 吸收 分布 血浆蛋白结合率 药物生物转化 药物排泄 对药物代谢酶活性的影响
血药浓度-时间曲线
1.剂量的选择：在有效安全范围内，要选择三种剂量
2. 给药后取血时间应注意到下列三个相的时间点分布。血管
外给药时应体现吸收相、平衡相和消除相。实验观察期不
第十四章
新药的药物动力学研究
[目的要求] 1、掌握新药药物动力学研究的基本内容与基本方法。 2、掌握生物利用度和生物等效性的概念与试验方法。 3、掌握控缓释制剂的体内外评价方法及剂量设计方法。 4、熟悉新药药物动力学研究的作用。 5、熟悉生物利用度的结果处理方法。 6、了解生物样品检测的特点和方法。 7、了解药物动力学研究中常用的软件。 8、了解缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标。
1.试验药品 2.实验动物 和豚鼠等。 选择实验动物的基本原则：首选动物应与药效学或毒理学研究 一致；创新药应选用两种动物或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动 物，另一种为非啮齿类动物，其他类别药物，可选用一种动物进行实验 ；口服给药不宜选用兔等食草类动物。 质量稳定且与药效学或毒理学研究所用试验药品一致。 一般采用成年和健康动物。常用的有犬、小鼠、大鼠、兔
Cmax的1/10～1/20。
5、药时曲线数据处理 要求提供的基本药动学参数有：
静注给药的t1/2、V、 AUC和Cl等； 血管外给药的ka、Cmax、tmax、 t1/2 和AUC等。 水溶性药物：应提供血管外给药的绝对生物利用度。
缓、控释制剂：应根据多次给药稳态时完整给药间隔的血药浓
度-时间数据，提供稳态时达峰时间tmax 、稳态峰浓度等。
2、临床药物动力学研究
旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的 动态变化规律。
新药临床前药物动力学研究的基本原则： （1）试验目的明确； （2）试验设计合理；
（3）分析方法可靠；
（4）所得参数全面，满足评价要求； （5）对试验结果应进行综合分析与评价； （6）具体问题具体分析。
新药临床前药物动力学研究的基本要求
3、给药途径和给药剂量
应尽可能与临床用药一致。药动学研究
至少应设三个剂量组，高剂量一般接近于最大耐受量，中、小剂
量根据动物有效剂量的上下限范围选取。以考察药代过程是否线 性和解释药效和毒性。
4、取样时间点安排
吸收相：2～3个采样点
Cmax附近：至少3个采样点
消除相：4～6个采样点
采样时间至少应持续到3～5个半衰期，或持续到血药浓度为
第一节 新药药物动力学研究的内容
一、新药研究开发中药物动力学的作用 二、新药临床前药物动力学研究的基本要求及研究内容 三、新药临床药物动力学研究的基本要求及内容 四、新药药物动力学研究中生物样本的测定方法 五、计算机在药物动力学研究中的应用
新药研究开发中药物动力学的作用
1、临床前药物动力学研究
通过动物体内和体外的研究方法，揭示药物在体内的 动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药 物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
6.药时曲线的数据测定
单剂量和多剂量试验时，均确定12例以上受试者。
多剂量试验时，根据给药次数不同而确定不同的服 药方法，具体参见教材和辅导材料。取血时间点可参见 临床前药物动力学研究的相关内容。
7.药时曲线数据处理
通过单次给药测得的各受试者血药浓度-
时间数据，需获得的主要药物动力学参数包括：ka、tmax、Cmax、
药物的代谢
考察转化类型、代谢途径、代谢物结构及量、代谢酶等 其中对药物代谢酶的影响：
观察药物对细胞色素P450同功酶的诱导或抑制作用；
应用肝微粒体技术，了解代谢相互作用或种族差异。
药物的排泄
确定药物的排泄途经、排泄速率和各排泄途经 的排泄量。 药物排泄试验一般选用小鼠或大鼠进行。
新药临床药物动力学的基本内容与要求
少5只动物的数据。
• 拟通过改进剂型而增加组织分布的药物，应该提供改进剂型 与原剂型比较的组织分布研究，以支持其立题依据。
药物与血浆蛋白的结合
• 研究药物与血浆蛋白结合的方法包括平衡透析 法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等
注意事项
• 药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响 ,如血浆 pH 、血浆