安全性毒理学评价.ppt
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试验
• NOEL≥300倍 进行安全性评价
传统致畸试验
▪ 目的
了解受试物对胎仔是否具有致畸作用
▪ 结果判定 根据最敏感指标的NOEL评价
代谢试验
▪ 目的
➢了解受试物在体内的吸收、分布和排 泄的速度及蓄积性
➢了解有无毒性代谢产物形成 ➢寻找可能的靶器官 ➢为选择慢性毒性试验的动物种系提供
依据
第四阶段 慢性毒性试验和致癌试验
• 小鼠骨髓微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析 • 显性致死试验、小鼠精子畸形试验和睾丸生殖
细胞染色体畸变分析任选一项
备选遗传毒性试验
DNA修复合成试验 果蝇伴性隐性致死试验 体外细胞转化试验 小鼠淋巴瘤试验 程序外DNA合成试验
结果判定
▪ 3项为阳性 无论蓄积毒性如何，表示可能 致癌性 一般应放弃 2项为阳性 强蓄积性 应放弃 弱蓄积性 专家评议，权衡利弊
二、毒理学安全性评价程序的内容
试验前的准备工作
文献调研 了解受试物的基本资料
• 产品概述 化学结构、理化性质、定量分析剂量、途径、效益、健康影响 • 受试样品 选用人畜实际接触和应用的固定产品，
不用纯品，以反映实际接触的情况
• 实验动物 多用大鼠
安全性毒理学评价程序的阶段划分
出初步评价 有明显毒性作用，且有剂量-反应关系，
应作进一步的毒性试验
第三阶段 亚慢性毒性试验和代谢试验
▪ 目的
➢观察较长时间以不同剂量水平喂养后的毒性
作用性质和靶器官
➢初步确定无作用剂量(NOEL) ➢了解受试物对动物繁殖及对子代的致畸作用 ➢为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据 ➢为评价受试物能否用于食品提供依据
三、安全性评价中应注意的问题
▪ 实验设计的科学性 ▪ 试验方法标准化
良好实验室规范(GLP) 标准操作程序(SOP)
▪ 熟悉毒理学试验方法的特点 ▪ 评价结论的高度综合性
➢毒理学实验的数据 ➢社会效益 ➢经济效益
➢对环境质量和自然 资源的影响
第二节 化学物安全性毒理学评价程序
一、食品安全性毒理学评价程序
▪ 以LD50或7 d 喂养试验的最小有作用剂量（MEL） 与人的可能摄入量比较： • ＜10倍 应放弃，不允许用于食品 • ＞10倍 进入下一阶段毒理学试验 • 10倍左右 应进行重复试验，或用另一方法验证
第二阶段 蓄积毒性和致突变试验
蓄积毒性试验
• 目的 了解受试化学物是否具有蓄积毒性 • 项目 蓄积系数法 20 d 试验法 • 凡急性毒性实验LD50>每千克体重10 g 的，可不
▪ 1项为阳性 选择2项备选致突变试验 2项为阳性 无论蓄积性如何 应放弃 1项为阳性 强蓄积性 应放弃 弱蓄积性 进入第三阶段
▪ 3项均为阴性 无论蓄积性如何进入第三阶段
短期喂养试验（30d喂养试验）
▪ 目的
进一步了解毒性作用 初步估计无作用剂量(NOEL) ▪ 结果判定 未发现明显毒性作用，综合其他试验作
▪ 目的
➢了解长期接触受试物后的毒性作用性质、靶器官
和中毒机制，尤其是进行性或不可逆的毒性作用。
➢了解是否有致癌作用。 ➢确定最大无作用剂量，为制定每日容许摄入量
(ADI: Acceptable Daily Intake), 最终评价受试物能 否用于食品提供依据。
▪ 实际工作中，将两年慢性毒性试验和致 癌试验结合在一个动物试验中进行 ➢用两种性别的大鼠和小鼠
第一阶段 急性毒性试验
▪ 目的
➢了解受试物毒性强度、性质和可能的
靶器官
➢为选择进一步毒性试验的剂量和毒性
判定指标提供依据
试验项目
• 测定经口LD50
➢7 d 喂养试验 ➢动物皮肤、粘膜试验 ➢吸入、刺激阈浓度试验 ➢联合急性毒性试验
结果判定
▪ 如剂量达每千克体重10 g 仍不引起动物死亡，则 不必继续测定
▪ 第一阶段 急性毒性试验 ▪ 第二阶段 蓄积毒性和致突变试验 ▪ 第三阶段 亚慢性毒性试验和代谢试验 ▪ 第四阶段 慢性毒性和致癌试验
毒性分类
▪ 一般毒性/基础毒性:
急性毒性（1次或1天之内） 蓄积毒性 亚急性（2周-1个月）、亚慢性（10%动物寿命）和慢性毒性（长期）
▪ 特殊毒性:
遗传毒性/致突变毒性(基因突变、染色体畸变、染色体分离异常) 生殖发育毒性/致畸毒性 致癌毒性 免疫毒性 神经毒性 神经行为毒性 致敏毒性
进行蓄积毒性试验
• 结果判定
➢ k＜3 强蓄积 k≥3 弱蓄积 ➢ 1/20 LD50有死亡，且有剂量-反应关系为强蓄
积，放弃 ➢ 1/20 LD50无死亡为弱蓄积
致突变试验
➢目的 对受试物的遗传毒性和是否具有潜在的致
癌性进行筛选
➢项目 • 细菌诱变试验 Ames试验为首选，其它有枯
草杆菌试验、大肠杆菌试验
急性毒性试验
经口或注射给药的急性毒性试验
结果评定 以大鼠一次经口LD50 (mg/kg)为标准：
▪ 亚慢性毒性试验项目
• 90 d 亚慢性毒性试验
• 喂养致畸试验
同批动物
• 喂养繁殖试验
• 传统致畸试验
▪ 代谢试验（毒物动力学试验）
▪结果判定 以上述试验中任何一项最敏感
指标的NOEL与为人的可能摄入量比较：
• NOEL≤100倍 表示毒性较强 应放弃 • 100倍＜ NOEL ＜300倍 进行慢性毒性
结果判定
▪ 根据慢性毒性试验的NOEL与人的可能摄入量比较 是：
➢NOEL≤50倍 毒性较强 应放弃 ➢50倍＜ NOEL ＜100倍 专家评仪 ➢NOEL≥100倍 考虑允许用于食品，制定ADI ➢任何一个剂量有致癌作用，且有剂量-反应关系，
由专家共同评议。
二、兽药安全性毒理学评价程序
新兽药一般毒性试验技术规范
安全性毒理学评价
第一节 概述
一、基本概念
▪ 安全 指一种化学物在规定的使用方式和用量
条件下，对人畜不产生任何损害，即不引起 急性、慢性中毒，也不至于对接触者及后代 产生潜在的危害。
安全性毒理学评价
▪ 安全性毒理学评价 (toxicological safety evaluation) 指对人畜所使用化学物质的安全性作 出评价的研究过程。 即通过对实验动物和人畜的观察，阐 明某种物质的毒性及其潜在的危害，对该 物质能否投入市场作出取舍的决定，或提 出人畜安全的接触条件。
• NOEL≥300倍 进行安全性评价
传统致畸试验
▪ 目的
了解受试物对胎仔是否具有致畸作用
▪ 结果判定 根据最敏感指标的NOEL评价
代谢试验
▪ 目的
➢了解受试物在体内的吸收、分布和排 泄的速度及蓄积性
➢了解有无毒性代谢产物形成 ➢寻找可能的靶器官 ➢为选择慢性毒性试验的动物种系提供
依据
第四阶段 慢性毒性试验和致癌试验
• 小鼠骨髓微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析 • 显性致死试验、小鼠精子畸形试验和睾丸生殖
细胞染色体畸变分析任选一项
备选遗传毒性试验
DNA修复合成试验 果蝇伴性隐性致死试验 体外细胞转化试验 小鼠淋巴瘤试验 程序外DNA合成试验
结果判定
▪ 3项为阳性 无论蓄积毒性如何，表示可能 致癌性 一般应放弃 2项为阳性 强蓄积性 应放弃 弱蓄积性 专家评议，权衡利弊
二、毒理学安全性评价程序的内容
试验前的准备工作
文献调研 了解受试物的基本资料
• 产品概述 化学结构、理化性质、定量分析剂量、途径、效益、健康影响 • 受试样品 选用人畜实际接触和应用的固定产品，
不用纯品，以反映实际接触的情况
• 实验动物 多用大鼠
安全性毒理学评价程序的阶段划分
出初步评价 有明显毒性作用，且有剂量-反应关系，
应作进一步的毒性试验
第三阶段 亚慢性毒性试验和代谢试验
▪ 目的
➢观察较长时间以不同剂量水平喂养后的毒性
作用性质和靶器官
➢初步确定无作用剂量(NOEL) ➢了解受试物对动物繁殖及对子代的致畸作用 ➢为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据 ➢为评价受试物能否用于食品提供依据
三、安全性评价中应注意的问题
▪ 实验设计的科学性 ▪ 试验方法标准化
良好实验室规范(GLP) 标准操作程序(SOP)
▪ 熟悉毒理学试验方法的特点 ▪ 评价结论的高度综合性
➢毒理学实验的数据 ➢社会效益 ➢经济效益
➢对环境质量和自然 资源的影响
第二节 化学物安全性毒理学评价程序
一、食品安全性毒理学评价程序
▪ 以LD50或7 d 喂养试验的最小有作用剂量（MEL） 与人的可能摄入量比较： • ＜10倍 应放弃，不允许用于食品 • ＞10倍 进入下一阶段毒理学试验 • 10倍左右 应进行重复试验，或用另一方法验证
第二阶段 蓄积毒性和致突变试验
蓄积毒性试验
• 目的 了解受试化学物是否具有蓄积毒性 • 项目 蓄积系数法 20 d 试验法 • 凡急性毒性实验LD50>每千克体重10 g 的，可不
▪ 1项为阳性 选择2项备选致突变试验 2项为阳性 无论蓄积性如何 应放弃 1项为阳性 强蓄积性 应放弃 弱蓄积性 进入第三阶段
▪ 3项均为阴性 无论蓄积性如何进入第三阶段
短期喂养试验（30d喂养试验）
▪ 目的
进一步了解毒性作用 初步估计无作用剂量(NOEL) ▪ 结果判定 未发现明显毒性作用，综合其他试验作
▪ 目的
➢了解长期接触受试物后的毒性作用性质、靶器官
和中毒机制，尤其是进行性或不可逆的毒性作用。
➢了解是否有致癌作用。 ➢确定最大无作用剂量，为制定每日容许摄入量
(ADI: Acceptable Daily Intake), 最终评价受试物能 否用于食品提供依据。
▪ 实际工作中，将两年慢性毒性试验和致 癌试验结合在一个动物试验中进行 ➢用两种性别的大鼠和小鼠
第一阶段 急性毒性试验
▪ 目的
➢了解受试物毒性强度、性质和可能的
靶器官
➢为选择进一步毒性试验的剂量和毒性
判定指标提供依据
试验项目
• 测定经口LD50
➢7 d 喂养试验 ➢动物皮肤、粘膜试验 ➢吸入、刺激阈浓度试验 ➢联合急性毒性试验
结果判定
▪ 如剂量达每千克体重10 g 仍不引起动物死亡，则 不必继续测定
▪ 第一阶段 急性毒性试验 ▪ 第二阶段 蓄积毒性和致突变试验 ▪ 第三阶段 亚慢性毒性试验和代谢试验 ▪ 第四阶段 慢性毒性和致癌试验
毒性分类
▪ 一般毒性/基础毒性:
急性毒性（1次或1天之内） 蓄积毒性 亚急性（2周-1个月）、亚慢性（10%动物寿命）和慢性毒性（长期）
▪ 特殊毒性:
遗传毒性/致突变毒性(基因突变、染色体畸变、染色体分离异常) 生殖发育毒性/致畸毒性 致癌毒性 免疫毒性 神经毒性 神经行为毒性 致敏毒性
进行蓄积毒性试验
• 结果判定
➢ k＜3 强蓄积 k≥3 弱蓄积 ➢ 1/20 LD50有死亡，且有剂量-反应关系为强蓄
积，放弃 ➢ 1/20 LD50无死亡为弱蓄积
致突变试验
➢目的 对受试物的遗传毒性和是否具有潜在的致
癌性进行筛选
➢项目 • 细菌诱变试验 Ames试验为首选，其它有枯
草杆菌试验、大肠杆菌试验
急性毒性试验
经口或注射给药的急性毒性试验
结果评定 以大鼠一次经口LD50 (mg/kg)为标准：
▪ 亚慢性毒性试验项目
• 90 d 亚慢性毒性试验
• 喂养致畸试验
同批动物
• 喂养繁殖试验
• 传统致畸试验
▪ 代谢试验（毒物动力学试验）
▪结果判定 以上述试验中任何一项最敏感
指标的NOEL与为人的可能摄入量比较：
• NOEL≤100倍 表示毒性较强 应放弃 • 100倍＜ NOEL ＜300倍 进行慢性毒性
结果判定
▪ 根据慢性毒性试验的NOEL与人的可能摄入量比较 是：
➢NOEL≤50倍 毒性较强 应放弃 ➢50倍＜ NOEL ＜100倍 专家评仪 ➢NOEL≥100倍 考虑允许用于食品，制定ADI ➢任何一个剂量有致癌作用，且有剂量-反应关系，
由专家共同评议。
二、兽药安全性毒理学评价程序
新兽药一般毒性试验技术规范
安全性毒理学评价
第一节 概述
一、基本概念
▪ 安全 指一种化学物在规定的使用方式和用量
条件下，对人畜不产生任何损害，即不引起 急性、慢性中毒，也不至于对接触者及后代 产生潜在的危害。
安全性毒理学评价
▪ 安全性毒理学评价 (toxicological safety evaluation) 指对人畜所使用化学物质的安全性作 出评价的研究过程。 即通过对实验动物和人畜的观察，阐 明某种物质的毒性及其潜在的危害，对该 物质能否投入市场作出取舍的决定，或提 出人畜安全的接触条件。