注射用阿昔洛韦冻干工艺优化

214
215
203． 5
71． 3
71． 7
67． 8
3． 9
292． 2
289． 9
287． 4
97． 4
96． 6
95． 8
1． 6
表 3 验证试验结果
批号
冻结次数 保温时间 升华速度 冻干周期 冻干合格率 干燥失重
(℃ )
( h ) ( ℃ / 30 min ) ( h )
(% )
(% )
0911111 1
方法及保温时间、升华速度。结果 最佳试验条件是在冻结次数及升华速度均采用 2 水平、保温时间 1 水平时，冻干周期短，冻干合格率高。
结论 优选的冻干工艺提高了生产效率，降低了生产成本。
关键词： 注射用阿昔洛韦； 冻干； 正交试验法
中图分类号： TQ460． 6； R978． 7
文献标识码： A
文章编号： 1006 － 4931 (2011 )02 － 0050 － 02
A2B1C2 为最佳冻干工艺条件。通过改变冻结方法，调整保温时间、
升华速度，使冻干周期与冻干合格率达到最佳状态，并降低了生产
成本。
2．3 验证试验
为保证实际生产中能达到预期效果，按最大冻干量进行 3 批
验证生产，确认最佳工艺条件的稳定性。结果见表 3。
3 讨论
预冻的目的是为了固定产品，以便在真空下进行升华。如果没
1
1 ～ 1． 5
63． 5
96． 8
3． 8
0911141 1
1
1 ～ 1． 5
61． 5
95． 4
4． 2
0911171 1
1
1 ～ 1． 5
59
96． 2
4． 3
但 会 由 于 温 度 不 太 低 ，易 造 成 喷 瓶 ，常 结 合 快 速 冻 结 法 同 时 进 行 。 对于一些干燥比较困难的产品，常采用反复冻结法，把产品冷冻到 共 晶 点 以 下 温 度 之 后 ，进 行 回 热 处 理 ，使 产 品 结 构 发 生 变 化 ，可 以 变 小 结 晶 为 大 结 晶 ，得 到 晶 体 间 隙 大 的 孔 隙 率 ，从 而 提 高 干 燥 的 效 率 ，缩 短 干 燥 时 间 ，这 种 方 法 叫 重 结 晶 。重 结 晶 的 处 理 ，一 般 是 把 产 品 冷 冻 到 一 个 远 低 于 共 晶 点 的 温 度 ，然 后 使 产 品 温 度 回 升 至 共晶点附近，但不能超过共晶点温度，并维持 30 ～ 60 min，再降温 至 － 40 ℃ 左右，以获得结构的改组，再抽真空升华。
试验号
1
2
3
4
5
6
பைடு நூலகம்
7
8
9
T1
T2
冻 T3
干 周
T1
期 T2
T3
R
T1
T2
冻 干
T3
合 T1
格 T2
率 T3
R
A 1 1 1 2 2 2 3 3 3 236 179． 5 217 78． 7 59． 8 72． 3 18． 9 289 291． 2 289． 3 96． 3 97． 1 96． 4 0． 8
报道如下。
1 设备与材料
LYO － 7． 5 型冻干机（ 上海东富龙科技有限公司） 。阿昔洛韦原
料（ 武汉市银河化工原料有限公司，批号为 0704241） ； 15 mL 西林
瓶（ 山东鲁王药用玻璃厂） ； 丁基胶塞（ 江阴兰陵瓶塞厂） 。
2 方法与结果
2．1 正交试验
根 据 生 产 经 验 分 析 ，影 响 冻 干 过 程 的 工 艺 条 件 主 要 有 冻 结 次
因素 A ( 次 ) 因素 B ( h ) 因素 C ( ℃ / 30 min )
0
1
0． 5 ～ 1． 0
1
2
1． 0 ～ 1． 5
2
3
1． 5 ～ 2． 0
2．2 结果分析
正交试验结果见表 2。可见，以冻干周期为考察指标，影响程度
大小为 A ＞ B ＞ C； 由极差看，因素 A 影响大； 以冻干合格率为考察
檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨檨
某些共溶点较低的制品，即使在很低的温度下也不能达到完 传热不利，药品不易获得热量，升华速度反而降低，对设备的要求
全冻结。外观看似已冻结完全，但在升华过程中往往冻块软化、产 也更高，增加了成本； 过高时，药品内冰的升华速度减慢，药品吸
指标，因素 A、因素 C 均取 2 水平较好，因素 B 差别不大，由极差
看，因素 C 影响最大。增加冻结次数，冻干周期缩短明显； 随着升华
速度的加快，冻干周期缩短，但升温过快会导致冻干合格率下降；
随着保温时间的延长，冻干合格率升高，但继续保温，冻干周期延
长 ，合 格 率 增 加 不 明 显 ，生 产 成 本 反 而 增 加 。因 此 综 合 评 价 ，选 择
数（ 因素 A） 、保温时间（ 因素 B） 、升华速度（ 因素 C） 3 个因素，分别
取 3 个水平。根据正交试验方法，设计正交试验表，进行正交试验。
预热好冻干机， 灌装加塞 10 000 支注射用阿昔洛 韦 制 品 ，装 入 冻 干 机 。因 素 水 平 见表 1。
水平 1 2 3
表 1 因素水平表
本医院制剂室生产的 4 种制剂分别为林可霉素甲硝唑凝胶、
尿素乳膏（ Ⅰ） 、复方倍氯米松乳膏和维生素 E 尿囊素乳膏（ Ⅱ） ，生 产批量小，且周转期一般小于 3 个月，为确保其质量在现包装及室 温条件下稳定，将观察期设为 6 个月。 2．2 性状
肉眼观察 4 种医院制剂 0，1，3，6 个月的外观性状。结果尿素 乳膏（ Ⅰ） 在 3 个月内光泽如旧，但随着贮藏时间的延长和贮藏温 度的升高，颜色逐渐加深； 另外 2 种乳膏剂 3 个月后光泽度在降 低，而林可霉素甲硝唑凝胶则有一定的失水现象，其他外观性状无 明显变化。 2．3 含量测定
中图分类号： R927； R954
文献标识码： A
文章编号： 1006 － 4931 (2011 )02 － 0051 － 02
Investigation on Stability of 4 Kinds of Hospital Preparations
Lin Huiping， Zou Huilong， Liang Xiaomei， Ding Ting
有冻实，则抽真空时产品会冒出瓶外来，没有一定的形状； 如果冻
得过低，则不仅浪费了能源和时间，而且还会降低某些产品的存活
率 。常 用 的 冻 结 方 法 分 为 快 速 冻 结 法 、缓 慢 冻 结 法 和 反 复 冻 结 法 。
快速冻结法产生的冰晶较小，间隙小，升华时阻力大，不利于升华
干燥； 缓慢冻结法产生的冰晶较大，利于升华干燥时水分的排出，
在 注 射 用 阿 昔 洛 韦 生 产 中 ，由 于 冻 干 周 期 长 ，产 品 外 观 缩 形 ，
能源消耗大，生产效率低，生产成本高，降低了产品竞争力。为此笔
者 经 多 次 试 验 ，筛 选 最 佳 冻 结 方 法 及 保 温 时 间 、升 华 速 度 ，优 化 冻
干工艺条件，以缩短冻干周期，提高生产效率，降低生产成本 [1 ]。现
制剂技术
2011 年第 20 卷第 2 期
注射用阿昔洛韦冻干工艺优化
李文红 1，宋亚波 2，杨丹凤 1，李文萍 1
（ 1． 青岛正大海尔制药有限公司，山东 青岛 266103； 2． 青岛扶桑帝药有限公司，山东 青岛 266103）
摘要： 目的 确定最佳冻干工艺条件，缩短注射用阿昔洛韦的冻干周期，提高冻干合格率，降低生产成本。方法 采用正交试验法调整冻结
各取 4 种制剂 3 个批次（ 均为市售包装） ，分别考察 0，1，3，6 个月的含量。具体做法是： 用紫外分光光度法测定林可霉素甲硝唑 凝胶的甲硝唑含量和尿素乳膏（ Ⅰ） 的尿素含量； 用高效液相色谱 法 测 定 林 可 霉 素 甲 硝 唑 凝 胶 的 林 可 霉 素 含 量 、复 方 倍 氯 米 松 乳 膏 的丙酸倍氯米松含量、维生素 E 尿囊素乳膏（ Ⅱ） 的维生素 E 和尿 囊素含量； 尿素乳膏（ Ⅰ） 的含量测定方法见浙江省医疗机构制剂 注册批件 ( 批件号为制 20060058 ) ，其他制剂见《浙江省医疗机构制 剂规范》（ 2005 年版） 各制剂项下的含量测定法 [1 － 3 ]。结果见表 1，观
( People s Hospital of Lishui City， Lishui， Zhejiang， China 323000 )
Abstract： Objective To investigate the quality and stability of the hospital preparations to provide the evidence for inner package of cream
因素 B 1 2 3 1 2 3 1 2 3
202． 5 208 222 67． 5 69． 3 74
6． 5 289． 3 290． 8 289． 4 96． 4 96． 9 96． 5
0． 5
表 2 正交试验结果
冻干周期 冻干合格率 干燥失重 样品 RSD
C
(h)
(% )
(% )
（%）
1
76
96． 2
Agilent 1100 型高效液相色谱仪 ( 安捷伦 ) ； UV － 1601 型紫外分 光光度计（ 日本岛津） ； BS124S 型电子天平（ 北京赛多利斯） ； 隔水式 电热恒温培养箱（ 上海市跃进） ； 霉菌培养箱（ 上海虹浦） ； 数显恒温 水浴锅（ 上海梅香） 。甲硝对照品（ 批号为 100191 － 200305） 、林可霉 素 对 照 品 （ 批 号 为 130432 － 200407） 、氯 霉 素 对 照 品 （ 批 号 为 0303 － 9613） 、尿素对照品（ 批号为 10288 － 200201） 、丙酸倍氯米松 对照品（ 批号为 100119 － 200603） 、醋酸 曲安奈德对 照品（ 批号为 100125 － 200404） 、尿囊素对照品（ 批号为 111501 － 200202） 、维生 素 E 对照品（ 批号为 100062 － 200608） 均由中国药品生物制品检定 所提供； 甲醇（ 色谱纯，国药集团化学试剂有限公司） ； 乳膏剂、凝胶 剂供试品均为本院制剂室自制。 2 方法与结果 2．1 观察期限
4． 2
0． 71
2
78
97． 4
3． 6
0． 65
3
82
95． 4
3． 2
0． 52
3
54
96． 8
3． 7
0． 16
1
61． 5
98． 2
2． 8
0． 39
2
64
96． 2
3． 5
0． 21
2
72． 5
96． 3
2． 9
0． 31
3
68
95． 2
4． 7
0． 17
1
76． 5
97． 8
3． 4
0． 58
冻干制品干燥质量的优劣取决于冷冻过程中温度变化速度对 溶液的影响，即溶液的“热处理”过程。
·50·
中国药业 China Pharmaceuticals
2011 年第 20 卷第 2 期
制剂技术
4 种医院制剂稳定性考察
林慧萍，邹慧龙，梁晓美，丁 汀
（ 浙江省丽水市人民医院，浙江 丽水 323000）
preparations within six months all conform to the normal standard．
Key words: hospital preparation; quality stability; inner package
医 院 制 剂 是 医 疗 机 构 用 药 的 补 充 和 完 善 ，但 其 内 包 装 已 成 为 影响医院制剂质量的重要环节。为保证医院制剂的安全有效，现选 择 4 种医院制剂，考察其在现包装下的稳定性。 1 仪器与试药
摘要： 目的 为乳膏剂和凝胶剂的内包装选择提供依据，确保医院制剂安全、有效。方法 留样考察医院自制的林可霉素甲硝唑凝胶、尿素乳
膏、复方倍氯米松乳膏、维生素 E 尿囊素乳膏的稳定性。结果与结论 6 个月内 4 种医院制剂的性状、含量和微生物限度检查均符合规定。
关键词： 医院制剂； 质量稳定性； 内包装
and gel and guarantee the safety and effectiveness of preparations． Methods The stability of three kinds of creams and one kind of gel
were investigated by sampling observation method． Results and Conclusion The characteristic， content and microbial limit test of the four