肝脏炎症及其防治专家共识-赵伟

肝脏炎症的病理学改变
慢性肝炎分级分期标准
炎症活动度（G）
级 汇管区及周围 0 无炎症 1 2 3 汇管区炎症（CPH） 轻度PN（轻型CAH） 小叶内 无炎症 变性及少数坏死灶 变性；点、灶状 坏死或嗜酸小体
纤维化程度（S）
期 纤维化程度 0 无 1 2 3 汇管区纤维化扩大，限 局窦周及小叶内纤维化 汇管区周围纤维化，纤维 间隔形成，小叶结构保留 纤维间隔伴小叶结构 紊乱，无肝硬化 早期肝硬化或肯定的肝硬 化
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CHB自确诊后5年，8%～20%发展为肝硬化 约20%代偿期肝硬化患者5年内发展为失代偿性肝硬化 不经治疗的失代偿期肝硬化患者5年生存率仅14～35% 全球肝硬化的CHB患者肝癌的年发病率为2%～5% 全球每年约100万人死于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌 丙型肝炎病毒感染导致肝衰竭或肝癌的人居高不下 2003年，美国所有死亡的肝病患者44％归因于酒精；ALD也是晚期肝 病最普遍的原因
各种肝脏炎症的特点
• 免疫反应介导的肝细胞损伤 • 免疫性损伤：药物与机体成份结合成为抗原 • 非免疫性损伤：分为特异性肝损伤和药物过量引 起的中毒性肝脏损伤
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乙、丙型肝炎 药物性肝损伤
酒精所致肝损伤 非酒精性脂肪性 肝炎 自身免疫性肝病
还原型辅酶I改变了肝细胞内的氧化还原状态 酒精在代谢过程中产生的中间产物乙醛 发病机制尚未清楚，与肝内天然免疫细胞相关 一组由于自身免疫异常导致的肝脏疾病，突出特 点是血清中存在自身抗体，包括AIH、PBC、PSC等
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Maini MK，Boni C，Lee CK，et al. Exp Med，2000，191:1269-1280. 段国荣,周永兴.丙型肝炎发病机制研究进展[J].陕西医学杂志,2004,33(3)255-257. Byun JS, Jeong WI.Involvement of hepatic innate immunity in alcoholic liver disease.Immune Netw. 2010 Dec;10(6)181-7. Zhan YT, An W.Roles of liver innate immune cells in nonalcoholic fatty liver disease.World J Gastroenterol. 2010 Oct 7;16(37):4652-60. Lee WM. Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med. 2003 Jul 31; 349(5): 474-85..
• 临床应用手段与方法有限
• 存在诸多不同意见
• 亟需规范临床医疗思维和防治方法
前言
各种肝病常伴有炎症反应，肝纤维化/肝硬化及癌变是最常见 肝病进展形式及转归 众多抗炎保肝药物广泛应用于临床，尚存诸多不同意见及不 合理现象
为规范肝脏炎症的预防和诊治工作，对近年来国内外有关各 类常见肝脏炎症的定义、病因、发病机制、临床诊断、治疗 及预防的研究文献进行综合分析，临床医务人员参考
病进展的重要标志
ALT居高不下是CHB严重不良预后的重要危险因素之一
台湾REVEAL-HBV试验显示： 入组时及随访期间，ALT水平与肝癌和肝硬化发生率密切相关
N＝2780
Leabharlann Baidu
Chen CJ et al. J Gastroenterol Hepatol. 2011;10.1111/j.1440-1746
肝脏炎症的定义和病因
肝脏炎症的定义
• 肝脏因病毒、药物、酒精或代谢异常引起的炎症改变 • 广义肝脏炎症实际上包括几乎所有肝病（liver disease）
肝脏炎症常见病因
病毒性肝炎
机体感染嗜肝 病毒（甲、乙、 丙、丁、戊等
药物性肝炎 （中毒性）
药物及肝毒性 物质、抗肿瘤 化疗药物
酒精性肝炎
长期大量饮 酒导致
ALT是慢性乙型肝炎炎症进展的重要标志
Pattern A：ALT一直处于较高水平 Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常
Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常 Pattern D: ALT一直处于正常水平
提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变
Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388
肝脏炎症辅助检查项目
肝功能
ALT、AST、T.Bil、GGT、白蛋白、球蛋白、胆碱酯酶、 ALP等
PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，近期内PTA进行 性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，小于20%者提示 预后不良
HBV M、抗-HCV等，了解有无肝炎病毒感染 标志 如AFP、CA199、AFU等，以早期发现肝癌 包括腹部肝胆脾彩超，了解肝脏有无慢性损伤以及早期筛查肝癌， 必要时行腹部增强CT或MRI，以了解肝脏损伤程度 可用于肝炎患者肝脏纤维化程度评估 是评估患者肝脏损害程度的金标准，包括炎症分级与纤维化分期 两个方面
陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97. Yee SB, Ganey PE, Roth RA. The role of Kupffer cells and TNF-alpha in monocrotaline and bacterial lipopolysaccharide-induced liver injury.Toxicol Sci. 2003 Jan;71(1):124-32. 陈巧媛,韩代书. Toll样受体在肝脏疾病中的功能[J].中国细胞生物学学报,2011; 33(8) : 922-929.
丙型肝炎 酒精性肝炎
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我国肝脏炎症人群长期居高不下，近年部分肝病发病率呈上升趋势
中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J].中华肝脏病杂志,2011,19(1):13-24. European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012 Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology. 2009 Apr; 49(4):1335-74. Jul;57(1):167-85. O’Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ; Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Alcoholic liver disease. Hepatology. 2010 Jan;51(1):307-28. European Association for the Study of Liver.EASL clinical practical guidelines: management of alcoholic liver disease. J Hepatol. 2012 Aug;57(2):399-420.
PT及PTA 肝炎病毒学指标 肿瘤标志 影像学 Fibroscan 肝组织活检
ALT肝病中应用的意义及其新认识
• 被WHO推荐为肝损害最敏感的检测指标 • 国内外临床应用最为广泛 • 对不同肝病如CHB/CHC、脂肪肝、酒精肝、药 物肝、代谢性肝病等均有意义 • ALT居高不下是CHB及CHC不良预后的重要危险 因素 • ALT轻度增高（15~44 IU/L）或反复波动亦为疾
图
肝病中炎症小体活化触发器
朱鹏，王宇明. JH 中文版 ，2013，4: 原载Szabo G, et al. JH 2012
炎症通路
炎症反应涉及多种细胞信号通路来表达炎症基因
TNF-α及IL-1是炎症反应的重要细胞因子，可促进炎症 介质生成，募集炎症细胞，启动瀑布式炎症级联反应 磷脂酶A2（PLA2）是花生四烯酸炎症级联反应瀑布的“ 闸门”
肝脏炎症的发生机制
PAMPt病原相关分子模式; DAMP,损伤相关分子模式
图
炎症小体活化通路
朱鹏，王宇明. JH 中文版 ，2013，4:印刷中 原载Szabo G, et al. JH 2012
图
肝脏中细胞特异性炎症小体表达
朱鹏，王宇明. JH 中文版 ，2013，4: 原载Szabo G, et al. JH 2012
非酒精性脂 肪性肝炎
代谢应激性 肝脏炎症损 伤
自身免疫 性肝病
病因尚未完 全阐明
中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)[J].中华临床感染病杂志,2012,5(6):321-327.
肝脏炎症的危害
各类肝脏炎症的危害
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乙型肝炎
肝脏炎症通路示意图
炎症 介质
（注：仅标出主要路径）
陈杰.病理学（第2版）.人民卫生出版社,2010.8,78-97. Yee SB, Ganey PE, Roth RA. The role of Kupffer cells and TNF-alpha in monocrotaline and bacterial lipopolysaccharide-induced liver injury.Toxicol Sci. 2003 Jan;71(1):124-32. 陈巧媛,韩代书. Toll样受体在肝脏疾病中的功能[J].中国细胞生物学学报,2011; 33(8) : 922-929.
应用ALT评价肝脏炎症时的注意事项
• 正常参考值受年龄、性别、BMI、饮食习惯等多种因素的影响
• 不同个体ALT基线值差异较大，故同一个体前后比较更有意义
• 国内各地区各单位所采用的ALT ULN存在差异，多为40~50
IU/L
• 新的ALT ULN定为男性<30 IU/L，女性<19 IU/L，对检测青少 年早期肝病可能具有更高的敏感度，对临床实践具有一定指导 意义，但同时也可能降低肝病诊断的特异性，影响用药适应证 • 部分肝病时即使ALT正常，肝脏也可能存在炎症 • 急性、亚急性或慢加急性肝衰竭时，可呈“酶胆分离”现象
肝脏炎症的临床表现及诊断
临床分型
急性肝炎 • 急性肝炎病程损害不超过半年
慢性肝炎轻、中、重度
重型肝炎、急性重型、 亚急性重型、慢性重型 淤胆型肝炎 肝炎肝硬化
• 发生炎症及肝细胞坏死持续6个月
• 以大量肝细胞坏死为主要病理特点的一 种严重肝脏疾病 • 胆汁淤积 • 肝脏纤维化进展成肝硬化
肝脏炎症辅助检查
中度PN（中型CAH） 变性、坏死或见BN
4
重度PN（重型CAH）
BN 广泛，累及多个 小叶、多小叶坏死
4
注：BN：桥接坏死（bridging necrosis）；PN：碎屑样坏死（piecemeal necrosis）
王泰龄,刘霞,高琳,等.对慢性肝炎分类、分级分期的探讨[J].中华肝病学会肝脏病杂志, 1995; 3(3):130-133.
肝脏炎症及其防治专家共识
江苏省传染病医院 南京第二医院 赵伟
中华医学会感染并学分会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会 中华肝脏病杂志。2014，22（2）：94-103
背 景 • 肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病 • 肝脏炎症常常贯穿肝病始终（肝炎-肝硬化-肝癌）
• 有关防治研究特别是抗炎保肝方面进展不够理想
1. Van der Poorten D,et al.Hepatology. 2007; 46(6):1750-8.
肝脏炎症的治疗
保肝抗炎的重要性
• 抗病毒的病因治疗不能有效抑制炎症
病理学 • 病毒只是病理生理中的重要启动因子 • 炎症在长期和反复启动后，形成后续 效应（瀑布效应）