支气管哮喘的发病机制

支气管哮喘的发病机制研究进展支气管哮喘的发病机制相当复杂，至今尚未完全阐明。50 年代曾认为哮喘是一种气道平滑肌功能异常性疾病。80 年代初提出哮喘的本质是气道高反应性。近十年来，随着分子生物学、遗传学、免疫学、细胞生物学和病理学等技术的深入发展及“全球哮喘防治的创议” (GINA)方案的广泛推广，哮喘的发病机制研究已取得很大进展，尤其是近年来建立的气道炎症学说，使哮喘的防治进入了一个新的时代。以下将从气道炎症学说、气道神经调节机制、遗传机制、呼吸道病毒感染角度、

神经信号转导机制和气道重构研究进展等方面对哮喘的发病机制作一简介。

一、气道炎症形成机制

一 ) 提出气道炎症机制的基础

早在100 多年前Laennec即提出哮喘是气道结构上的病变，然而未引起重视。自上世纪80 年代来，通过大量临床病理研究发现，无论病程长短、病情轻重，均存在气道慢性炎症性改变，这些依据包括：(1) 死于重症哮喘的病人其气道粘膜明显水肿，有大量炎性细胞浸润，气道被粘液栓阻塞；(2) 气道粘膜活组织检查发现气道上皮损伤及大量嗜酸粒细胞(EOS)浸润；(3) 哮喘病人支气管肺泡灌洗液( BALF)中有大量炎症细胞及炎症介质存在；(4) 哮喘病人痰及血中EOS增多。

二)气道炎症的病理学特征

(1) 炎症细胞浸润，主要是EOS、淋巴细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等；(2) 上皮细胞破坏、纤毛细胞不同程度的损伤甚至坏死。(3) 基底膜假性增厚；(4) 粘液腺肥大；(5) 气道粘液栓形成。

三)参与气道炎症的炎症细胞

1、肥大细胞( MC)：

MC被认为在哮喘发病中起着关键作用，可是最近证明MC在接触变应原后的迟发哮喘反应( LAR)和气道高反应性( AHR)的发生中作用甚微。色甘酸钠( SCG)类的肥大细胞稳定剂对变应原引起的早期反应有预防作用，但用来防止LAR，减低AHR的效果不明显。β 2- 受体激动剂对人体的MC也有很强的稳定作用，亦不能抑制LAR和AHR。反之，糖皮质激素( GCS)对MC并无直接作用，却有防止LAR和AHR 的效果。可以认为在AHR和慢性哮喘中起主要作用的不是MC而是其它几种炎症细胞，它们以一种复杂的方式相互作用。

2、巨噬细胞( MΦ)：从变应原激发试验可发现哮喘患者支气管一肺泡灌洗液( BALF)中MΦ数量增多，气道腔内及其粘膜下的MΦ 可通过IgE—依赖性机制激活，使血栓烷(Txs) 、白三烯(LTs) 、前列腺素(PGs)、血小板激活因子( PAF)等介质以及超氧阴离子和一些水解酶的释放量增加。MΦ释放的介质在AHR中起着重要的作用，它可被GCS所抑制，但不受β 2 受体激动剂的影响。

3、嗜酸性粒细胞（EOS）：

哮喘患者气道的EOS浸润是其特征之一。现已证实嗜酸粒细胞表面（主要是低密度嗜酸粒细胞）有大量的低亲合力IgE 受体（FcεR Ц），可通过IgE 介导激活而释放气道上皮毒性物质、炎性介质、细胞

因子和活性氧参与气道变应性炎症的调节。吸入变应原后的迟发反应（LAR）时期BALF中EOS显著增加。另外，周围血或BALF中EOS 数量与AHR密切相关。EOS释放白三烯C4（LTC4）、PAF及一些对气道上皮有毒性作用的碱性蛋白质，如主要碱基蛋白（MBP）和嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP），后者可引起气道上皮细胞脱落。在哮喘发病机制中，嗜酸性粒细胞既受到白细胞介素（IL ）-5 的调控，又可以合成IL-5 。EOS对GCS是敏感的，GCS可减少组织和周围中的EOS，而β 2－激动剂或茶碱类药物对之无效。推想吸入GCS有助于清除气道的EOS，促使上皮细胞的修复和再生。哮喘患者气道EOS来自循环血液。循环于血流中的EOS先粘附在气道的血管内皮细胞上，然后游移至粘膜下。EOS 粘附涉及到嗜酸细胞表面的特异性糖蛋白分子（Integrins ）和细胞间粘附分子－1（ICAM－1）在血管内皮细胞上的作用。在致敏的猴子身上，一种针对ICAM-1 的抗体可显著地抑制接触变应原后的气道内嗜酸细胞聚集，并阻断AHR的发生。

4、中性粒细胞（PMN）

PMN浸润引起的气道炎症在哮喘的发病机制中发挥着重要的作

用，它能够释放一系列酶包括弹性蛋白酶、氧自由基和IL-1 β、TNF- α、IL-6 和IL-8 等炎性介质和细胞因子, 参与哮喘的发病机制。有研究发现在大剂量激素治疗的重症哮喘患者支气管肺泡灌洗液中PMN 增多，而嗜酸性粒细胞不增多。目前，认为中性粒细胞诱发的气道炎症在突发性致命性哮喘、哮喘持续状态以及糖皮质激素治疗无效的哮喘中起着重要的作用。以上研究提示了PMN参与了支气管哮喘气道变应性炎症的调节。但是另一些研究表明在单纯哮喘变应性炎症发生时，血清中髓过氧化物酶（中性粒细胞的可溶性标志）的水平是正常的，说明中性粒细胞并未激活，只有在合并细菌感染时，血清中髓过氧化物酶的水平才会升高，却提示了中性粒细胞在气道变应性炎症中并无重要作

用。

5、T－淋巴细胞

对B 淋巴细胞的IgE 合成作用早已明确。而T- 淋巴细胞在哮喘发病中的作用已受到了广泛的重视。根据T 淋巴细胞亚群的表面标识和功能，可将T 淋巴细胞分为CD4+辅助细胞和CD8+辅助细胞，根据其分泌的细胞因子种类的不同，可将CD4+细胞进一步分为T H1 细胞和T H2 细胞。T H1 细胞是参与细胞免疫反应的主要细胞，可以产生IL-2 、IL-3 、干扰素- γ（ IFN- γ）、肿瘤坏死因子（TNF）和LT s等；T H2 细胞可产生IL-4 、IL-5 、IL-6 、IL-3 、IL-13 和粒- 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CS）F等。根据CD8+细胞产生细胞因子的种类分为T C1 细胞和T C2 细胞，T C1细胞产生的细胞因子与T H1细胞相似，T C2细胞

产生的细胞因子与T H2 细胞相似。目前研究显示，T 细胞免疫耐受的丢失以及T H1/T H2 失衡是哮喘发病的关键因素。而黏膜发生的抗炎机制主要包括1）变应原激活诱导的T 细胞耐受，这又涉及产生IL-10 的变应原特异性CD4+调节T 细胞的生成和抗原特异性T细胞的删除；2）T H1/T H2 的平衡：GATA-3是一种选择性在T H2 表达的转录因

子，与IL-5 启动子的转录激活区结合而诱导IL-5 的转录激活。而Tbet 也是一种重要的转录因子，在控制T细胞介导的黏膜免疫炎症中起关键性作用，其缺陷可导致T 细胞依赖性的，伴有IL-13 和IL-4 释放增加的AHR。因此，GATA-3/Tbet 的平衡决定了T细胞在黏膜表面的命运，决定了T H1/T H2 平衡的稳定性。

6、气道上皮细胞

Holgate 教授在他著名的上皮- 间充质营养单位学说中提出了哮喘气道上皮细胞正常修复机制受损，引起促纤维细胞生长因子- 转化生长因子beta1 （TGF-beta1）与促上皮生长因子-EGF（表皮生长因子）分泌失衡，继而导致哮喘气道重塑是难治性哮喘的重要发病机制。研究征实：哮喘患者损伤的气道上皮呈现以持续高表达表皮生长因子受体（EGFR）为特征的修复延迟，以及与此同时的一系列与成纤维细胞增殖有关的细胞因子释放增加包括：成纤维细胞生长因子（FGF-2）、胰岛素样生长因子（IGF-1 ）、血小板衍生生长因子（PDGF）、内皮素（ET-1）、TGFβ1 和TGFβ2。

气道上皮损伤是AHR的特征之一。吸入臭氧、病毒感染及接触变应原等都可导致上皮损伤。上皮细胞脱落，气道失去保护屏障，使变应原和吸入的化学物质可能直接达到粘膜下层。实验证实体外剥除气道上皮可导致平滑肌对几种致痉物质（Spasmogens）的反应性增强。气道上皮释放一种松驰因子（Relaxant factor），它的损伤使这种松驰因子减少或缺失，从而导致支气管收缩反应加重，正常的气道上皮细胞还可产生使某些生物活性肽（如缓激肽、神经激肽和P 物质）降解的酶，上皮损伤对这类炎症介质的降解作用减弱，不仅如此，由于感觉神经末梢暴露，易受激惹，通过轴索反射（Axon reflex ）机制，促使炎症更易发生。此外，气道上皮细胞本身也可以释放炎症介质（如脂氧合酶产物），它受到刺激或损伤时，这些介质的释放将有所增加。7．树突状细胞（DC）

DC作为体内功能最强的抗原递呈细胞，能显著刺激初始T 细胞增

殖分化，从而诱导对吸入抗原的初始免疫应答，形成哮喘气道慢性炎症、气道高反应。在一定条件下，DC能诱导T H1/T H2 型应答的偏移。因此DC在哮喘发病机制中占有重要的地位。

8．血小板

血小板可通过IgE —依赖性机制而被激活，释放各种介质，如5 －羟色胺、血栓烷（TXA2）和脂氧合酶产物等，动物实验提示血小板可能与某些类型哮喘的支气管高反应性有关。

四）炎症介质