神经痛_普瑞巴林在神经病理性疼痛中的应用_v1.2_20170829

神经损伤或病变 脊髓背角电压门 控钙通道 2-亚
基*过度表达
钙离子大量内流 钙离子依赖的神经
递质过度释放
神经元过度兴奋
中枢敏化
内部资料 不得外传
各种类型的NeP共通的发生机制——中枢敏化
中枢敏化
阴性症状1 阳性症状2,3
• 麻木 • 感觉减退 • 感觉缺失
• 痛觉过敏 • 痛觉超敏 • 自发性疼痛
[1] Florian T. Nickel, et al. Mechanisms of neuropathic pain.european neuropsychopharmacology.2011 [2] Alban Latremoliere, et al. Central Sensitization: A Generator of Pain Hypersensitivity by Central Neural Plasticity.The Journal of Pain. 2009: (10)9 [3] 黄宇光.神经病理性疼痛诊疗学 [4] Han-Wei Huang，et al. Power Spectral Analyses of Index Finger Skin Blood Perfusion in Carpal Tunnel Syndrome and Diabetic Polyneuropathy. Experimental Diabetes Research. 2011, [5] Baxter CG,et al.Peripheral neuropathy in patients on long-term triazole antifungal therapy. J Antimicrob Chemother. 2011 Sep;66(9):2136-9. Epub 2011 Jun 17 [6] Chen W,et al. Chinese herbal medicine for diabetic peripheral neuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jun 15;(6):CD007796 [7] A. Hartemann,et al. Painful diabetic neuropathy: Diagnosis and management.. Diabetes & Metabolism 37 (2011) 377–388 [8] Smith JH,et al.Numbness matters: a clinical review of trigeminal neuropathy. Cephalalgia. 2011 Jul;31(10):1131-44. [9] Manny TB,et al.Lower extremity neuropathy after robot assisted laparoscopic radical prostatectomy and radical cystectomy. Can J Urol. 2010 Oct;17(5):5390-3. [10] Piagkou M,et al.Functional anatomy of the mandibular nerve: consequences of nerve injury and entrapment. Clin Anat. 2011 Mar;24(2):143-50. [11] Chen RC,et al.Is ulnar nerve transposition beneficial during open reduction internal fixation of distal humerus fractures? J Orthop Trauma. 2010 Jul;24(7):391-4. [12] Jahangiri FR,et al. Preventing position-related brachial plexus injury with intraoperative somatosensory evoked potentials and transcranial electrical motor evoked potentials during anterior cervical spine surgery. Am J Electroneurodiagnostic Technol. 2011 Sep;51(3):198-205
炎性疼痛 骨折后肢体疼痛 骨关节炎的关节痛
术后内脏痛
疼痛描述[2] 锐痛
搏动样跳痛
[1] International Association for the Study of Pain. IASP Pain Terminology. [2] Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R(Eds). Textbook of pain.4th Ed. 1999.;11-57
内部资料 不得外传
中枢敏化—电压门控钙离子通道的改变
中枢敏化
(脊髓及脊髓以上)
边缘皮层
过度兴奋神经元
突触前 膜
Ca2+
α 2-δ亚基
Ca2+通道
感 觉 皮 层
两条上行通路
NMDA-R：N-甲基-M-天冬 氨酸受体；AMPA-R： AMPA受体；mGlu-R：代谢 型谷氨酸盐受体；NK1：神经 激肽1；TrkB：酪氨酸激酶受 体B
神经病理性疼痛的常见临床症状
警惕神经病理性疼痛的常用言语描述：
非痛感觉
• 麻木感 • 瘙痒 • 蚁爬感 • 感觉迟钝
Portenoy R. Curr Med Res Opin 2006;22:1555-1565
疼痛、睡眠、焦虑/抑郁之间的联系
神经病理性疼痛患者常常伴有生活质量的下降及各种功能障碍
睡眠困难 无力 困倦
注意力集中困难 抑郁 焦虑
食欲不振
39 36 33 27 18
60 55
0 10 20 30 40 50 60 70
相关症状导致中至重度不适的患者比例(%)
[1] Raymond L. Rosales, et al. School of neurpathic pain:a practical guide for clinicians in the management of neuropathic pain. 2008:12 [2] Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5:379-389
神经病理性疼痛定义
1994年国际疼痛学会（IASP）定义 由神经系统的原发损害或功能障碍所引发或导致的疼痛
2011年国际疼痛学会（IASP）更新了定义[1] 由躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛
● 交感相关性疼痛如复杂性区域疼痛综合征I型（CRPS-I）、纤维肌痛症（FMS）、 内脏痛等，按新定义不属于神经病理性疼痛范畴， 但在临床上仍然参照神经病理 性疼痛来治疗。
普瑞巴林
——循证治疗神经病理性疼痛（Nep）
内部资料 不得外传
疼痛
国际疼痛学会（IASP）2016提出疼痛新定义，疼痛是一种与组织损伤或潜 在组织损伤相关的感觉、情感、认知和社会维度的痛苦体验。疼痛按照病理生 理学分类，可分为神经病理性疼痛、伤害感受性疼痛和混合性疼痛三类。
神经病理性疼痛
外周或中枢神经系统的 原发性损伤或功能障碍 所致的疼痛[1]
功能障碍 焦虑/抑郁障碍
Nicholson and Verma. Pain Med. 2004;5 (suppl. 1):S9-S27
内部资料 不得外传
发病机制
中枢敏化— — 重要发病机制
中枢敏化是指脊髓及脊髓以 上痛 觉相关神经元兴奋性异 常升高或 突触传递增强，从 而放大疼痛信号传递[7]
• 神经元自发性放电活动增多 • 感受域扩大 • 对外界刺激阈值降低 • 对阈上刺激的反应增强
National Institute for Health and Care Excellence. The pharmacological management of neuropathic pain in adults in non-specialist settings. November 2013, guidance.nice.org.uk/cg173.
周围性 带状疱疹后神经 痛、糖尿病周围神经痛、 三叉神经痛等 中枢性 卒中后神经痛等
疼痛描述[2] 烧灼感、麻刺感 对针刺觉或温度觉的超 敏反应
混合性疼痛
神经病理性疼痛和伤害 感受性疼痛并存
腰背神经根病所致疼痛 颈神经根病 癌性神经痛 腕管综合征
伤害感受性疼痛
组织损伤所致的疼痛（肌 肉骨骼，皮肤或内脏）[2]
PHN
• 带状疱疹后神经痛 (post herpetic neuralgia, PHN)定义为带状疱疹皮疹愈合后持续1 个月及以 上的疼痛，是带状疱疹最常见的并发症。[2]
• 10%-25%的带状疱疹患者将发生PHN， PHN的发病率随年龄增长而增加。[3]
DPN
• 糖尿病周围神经病是“由糖尿病导致的外周躯体或自主神经损害” ，包括弥散性的神经病（远 端对称性的感觉运动多神经病和自主神经病）以及局部性的神经病（神经卡压、单神经病、神经 丛病变、神经根病变和颅神经病变），均可表现为痛性神经病变症状。[4-5]
[8-9]
• Na+ 通道 • Cl-通道 • K+ 通道
[1]Alban Latremoliere, et al. The Journal of Pain.2009,10(9). [2]Chun-Ying Li, et al. J Neurosci. 2004,24(39):8494-8499. [3]David J. Dooley,et al. TRENDS in Pharmacological Sciences. 2006,(28)2:75-82.
神经内科常见的神经病理性疼痛
卒中后 疼痛
• 脑卒中后中枢性疼痛（central post-stroke pain, CPSP）是发生在出血或缺血性脑卒中后，是 在没有疼痛伤害、精神因素、周围神经损伤的情况下出现的、在瘫痪躯体的一部分与病灶有关的、 持续或间断的、同时伴有感觉异常为主要特点的疼痛。
• 在卒中患者中，CPSP的患病率在1-12%之间。[1]
内部资料 不得外传
神经病理性疼痛患病率高，引发一系列功能改变
神经病理性疼痛患病率高[1]
神经病理性疼痛可引发一系列功能改变[2]
9.0
8.0
7.5%
7.7 %
一 般 人 群 患 病
7.0 6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0
率 0.0
6.4 %
6.0 %
%
英国 法国 德国 西班牙 3.0 2.5 4.0 2.1 (百万人)
神经递质
一条下行通路
神经元Ca2+ 通道
突触后膜
NMDA-R、AMPA-R、 mGlu-R、NK1、TrkB等
外周神经
脊髓背角
[1]Chun-Ying Li, et al. J Neurosci. 2004 September 29; 24(39): 8494–8499. [2]David J. Dooley,et al. TRENDS in Pharmacological Sciences.2006(28)2:75-82. [3]Alban Latremoliere, et al. The Journal of Pain.2009:9(19) [4]Joachim Scholz and Clifford J. Woolf. nature neuroscience supplement。2002(5):10621068
• 糖尿病痛性周围神经病变在所有糖尿病人群高达26%。[6]
三叉神 经痛
• 原发性三叉神经痛(PTN)是三叉神经分布区内反复发作的阵发性、短暂、剧烈疼痛而不ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ三叉神 经功能破坏的症状，是一种头面部的疼痛常见疾病。
• 发病率约为0.4-0.5％，中老年发病率较高，40岁以上患者占70-80%。[7]
[1] Klit H, et al. Lancet Neurol. 2009 Sep;8(9):857-68 [2]带状疱疹后神经痛诊疗共识编写专家组. 带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识[J]. 中国疼痛医学杂志, 2016, 22(3):161-167. [3] Philip A, Thakur R. J Palliat Med. 2011 Jun;14(6):765-73 [4] Greene DA, Sima AFF, Albers JW, Pfeifer MA.. New York, Elsevier. Diabetes Mellitus Theory and Practice, 4th ed, 1990:710-55. [5] Pfeifer MA, Ross DR, Schrage JP, et al. 1993;16(8):1103-15. [6] Davies M, Brophy S, Williams R, et al. Diabetes Care, 2006, 29(7):1518-1522. [7] 贾建平.神经病学 [M]. 6版. 北京:人民卫生出版社, 2011:334-335.
外周敏化
外周敏化是指伤害性感受神经 离子通道异常
元对传入信号的敏感性增加
• 去甲肾上腺素 • 缓激肽 • 组胺 • 前列腺素 • K+ • 细胞因子 • 5-HT • 神经肽
多种离子通道的异常参与了神 经 病理性疼痛的发生
• Ca2+通道：神经损伤后，脊髓后角 Ca2 + 通道上的α 2δ 亚基高表达，通 道 异常开放，Ca2+内流增加，导致 神经递质释放增加，神经元过度兴 奋，从 而产生痛觉过敏和痛觉超敏
常见的疾病类型
• 腕管综合征[4] • 外周神经病变[5] • 糖尿病周围神经病变(DPN)[6] • 痛性糖尿病周围神经病变
(PDN)[7] • 三叉神经病变[8] • 术后神经病变[9] • 舌咽神经压迫[10] • 尺神经炎[11] • 神经损伤[12]
• 神经病理性疼痛(NeP)[3] - 如PHN、DPN、卒中后神 经痛、脊髓损伤后神经痛等