蛋白质错折叠与疾病资料

2020/4/16
Fabrizio Chiti and Christopher M. Dobson.Protein Misfolding,Functional Amyloid,and Human
Disease
在细胞内大多数天然蛋白质能自发形 成比较稳定的天然结构,或被配体和代 谢因子所稳定。但约10%～20%新合成 的多肽链需要分子伴侣的帮助才能正 确折叠。 此外,约有20%新合成的多肽链不能形 成正确的三维结构而被蛋白酶降解,包 括由于错误转录和翻译形成的不完全 蛋白质,翻译后受到化学损伤或其他因 素引起的失活、去折叠或折叠错误的 蛋白质。
分子伴侣也可与错误聚集的肽 段结合,使之解聚后再诱导其 正确折叠分子伴侣主要分为伴 侣素家族(chaperonin , Cpn) 、应激蛋白70家族(Stress-70 family)、应激蛋白90家 (Stress-90 family)及核质素 T 受体结合蛋白(TRAP) 等。
2020/4/16
Ewalt KL, Hendrick JP, Houry WA, et al. In vivo observation of polypeptide flux through the bacterial chaperonin system[ J].Cell, 1997,90: 491-500
在真核细胞中,多余的蛋白 质主要通过泛素化 (ubiquitination)过程降解。 分子伴侣和蛋白酶系统是 保证蛋白质正常功能的两 大质量控制系统。
因素。
2020/4/16
Fabrizio Chiti and Christopher M. Dobson.Protein Misfolding,Functional Amyloid,and Human
Disease
SUMMARY POINTS ：
1.很多疾病与淀粉样蛋白的形成相关。 2.生命体可以利用蛋白质的固有性质形成特殊结构以具有特 殊的新的生物功能。 3.最近在对淀粉样蛋白的分子结构研究中取得了很大进展。 4.大量聚集体（如松散的寡聚体和结构化的原纤维）的形成 促进了淀粉样蛋白的形成。
3. 淀粉样蛋白沉淀和它们前体的致病性的确切来源还不是很清楚。 4. 成功地治疗方式的设计需要加深对淀粉样蛋白在体内的形成机制和生物体
内各种成分对产生的聚集体的影响。
2020/4/16
Fabrizio Chiti and Christopher M. Dobson.Protein Misfolding,Functional Amyloid,and Human Disease
FUTURE ISSUES TO BE RESOLVED：
1. 尽管在分子水平上对淀粉样蛋白的结构已经有了很大进展，但是淀粉样蛋白 原纤维的结构和促进其形成的松散的聚集体的结构知之甚少，这些结构可能 在蛋白质沉淀疾病的形成中起着重要的作用。
2. 现阶段的研究成功地 提供了理解蛋白质聚集基础的框架。而现阶段的挑战 则是进一步探索结构和细胞环境的关系。
2020/4/16
分子伴侣
分子伴侣是与其他蛋白不稳定 构象相结合并使之稳定的蛋白 ，它们通过控制结合和释放来 帮助被结合多肽在体内的折叠 组装、转运或降解等 。分子伴 侣可逆地与未折叠肽段的疏水 部分结合随后松开 ,如此反复进 行可防止错误的聚集发生，使 肽链正确折叠。
2020/4/16
Dobson CM.Principles of protein folding ,misfolding and aggregation[J].Semin Cell Dev Biol,2004,15: 3-16
(4)若在过饱和状态的延滞期，加入“聚种”，体系立即发生聚集；
(5)在稳态期，有序聚集体和单体间存在平衡。
在淀粉样蛋白质的聚集过程中，相似的淀粉样蛋白纤维不能作为聚种。虽然部分淀粉
样蛋白纤维能共聚集外源肽链，但随着共聚集蛋白质序列差异的增加，聚集效率会迅
速下降；说明蛋白质分子间的特异性相互作用，才是淀粉样蛋白纤维形成的主要影响
2020/4/16
蛋白质的错误折叠与聚集
如果保证蛋白质正常折叠的质量控制系统发生障碍,例如错误折叠 的蛋白质所暴露的表面不能被分子伴侣或蛋白酶所识别,或形成聚合的 速度大于被分子伴侣、蛋白酶识别的速度,那些未被分子伴侣保护又未 被蛋白酶降解的错误折叠分子就可能发生聚合。到目前为止已发现近 20种蛋白能发生病理性的聚合,形成淀粉样沉淀。
淀粉样蛋白的形成
淀粉样蛋白纤维是蛋白质单体通过成核作用相关途径进行自我装配后形成的，与蛋白
质高度有序的结晶作用类似，具有强特异性。其中，蛋白质聚集过程有以下共同特征
：
(1)在蛋白质浓度低于某一阀值时，不发生聚集；
(2)蛋白质聚集之前存在延滞时间，在此期间存在缓慢的初始成核阶段；
(3)在聚集生长期，晶核快速生长并形成大型难溶聚合体；
蛋白酶系统
大部分细胞内蛋白降解均通过泛素-蛋白酶体途径。错误折叠或已损伤的蛋白 质经泛素标记后被蛋白酶体所降解。泛素是由76个氨基酸组成的蛋白质 ,在 所有类型细胞中均有表达，蛋白质与泛素分子共价结合得以降解 。第一个泛 素分子与蛋白质结合后 ,可连接另一泛素分子 ,如此继而形成多泛素链。多
泛素标记的蛋白质含4个或更多的泛素，可被26S蛋白酶体识别并降解。
蛋白质的错折叠与疾病
Protein Misfolding and Human Disease
目录 CONTENT
背0景1介绍
蛋白质折叠 与错折叠
前Hale Waihona Puke Baidu展望 04
蛋白质是生物体内一切功能的执行者。人体内的任 何功能, 从催化化学反应到抵御外来侵略都是蛋白 质作用的结果。蛋白质折叠是生命活动的最基本过 程, 近年发现蛋白质的错误折叠可以导致一些疾病 。蛋白质的错误折叠与疾病的关系已成为分子生物 学新的研究前沿。
蛋白质构型的改变是蛋白质错误折叠的主要原因。一般而言，天 然构象主要由 α -螺旋和无规卷曲组成，而错误折叠的构象富含β-折叠 结构。
2020/4/16
Fabrizio Chiti and Christopher M. Dobson.Protein Misfolding,Functional Amyloid,and Human Disease