大剂量甲氨蝶呤对神经系统毒性反应的研究进展

一患ＪＬ Ｌ”３其临床表现为现皮质运动性失语和左侧轻偏瘫和半
预后及展望
ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性急性期预后较好，亚急性期和 慢性期有一定的危险，在严重情况下甚至导致昏迷或死亡。 ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性对患者有时带来严重的损伤，有时 神经毒性是不可逆的。ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性在过去十年 已经取得一定的进展。主要集中在神经毒性的临床表现及解 救。目前ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性的发病机制尚不清楚。在今 后１０年，如果能明确其发病机制，这将是其治疗取得突破性进 展的方向之一。
１１３
（ＣＦ）的解救次数和剂量。其次，增加碱化、水化以利于ＭＴＸ的 排泄。合理的碱化、水化根据监测ＭＴＸ的血药浓度，应用恰当 剂量的ＣＦ解救。最后，通过调整碱化、水化的方法，可以加快 ＨＤ—ＭＴＸ在治疗儿童ＡＬＬ时，血清ＭＴＸ的浓度达到安全浓 度，降低毒副作用的发生率。 国外最新研究神经毒性的解救［”］：四氢叶酸钙（ＣＦ）解救 ＨＤ—ＭＴＸ导致神经毒性反应。当给予ｌｇ／ｍ２的ＭＴＸ时，给予 ＣＦ２５ｍｇ／ｍ２剂量解救时，可发生神经毒性，发生率８．３％～１１． ２％；当给予ＣＦ４５ｍｇ／ｍ２剂量解救时，没有发生神经毒性。当给 予６～８９／ｍ２的ＭＴＸ时，给予ＣＦｌ２０ｍｇ／ｍ２剂量解救时，可发 生神经毒性；当给予ＣＦｌ８０ｍｇ／ｍ２剂量解救时，没有发生神经 毒性。并且没有影响治疗效果。最新报道较好的ＣＦ解救剂量： 输注ＭＴＸ ｌｇ／ｍ２时，ＣＦ的解救剂量６０ｍｇ／ｍ２；输注ＭＴＸ
２．
质改变，星形细胞增多和轴索的损伤。白质脑病多发生在Ｈｎ
ＭＴＸ输注之后，发生率少于２％。一般认为代谢机制导致了神 经毒性：ＨＤ—ＭＴＸ从中枢神经系统的清除率受到干扰；再者室 管膜的屏障被破坏，能使ＭＴＸ进入白质。除室管膜炎外，慢性 毒性也与神经功能的毁坏，如学习功能障碍、认知功能受损和 智力降低有关，这些后遗症的产生主要是ＨＤ—ＭＴＸ静注导致 的［１“。通过检测脑脊液中髓磷脂和Ｔａｕ蛋白增多，可较早发现 慢性毒性Ｌ１“。 ＨＤ—ＭＴＸ对中枢神经系统的影响主要是白质脑病。如白 质的磷酸化坏死，轴索的水肿，脱髓鞘和星形细胞增多症。严重 的中枢神经系统疾病是由于输注ＨＤ—ＭＴＸ后引起。国外最新 研究显示［８］：在输注ＭＴＸ后，大鼠脑的星形细胞最早发生改 变，星形细胞功能的损害干扰了神经的活动功能，甚至导致神 经的损害。因为星形细胞在神经功能和神经传递方面起重要的 作用。神经少突胶质细胞主要与髓鞘和神经内皮细胞有关。动 物研究显示：当给大鼠小脑注入１弘Ｍ的ＭＴＸ后２周，观察到 大鼠有轴索缺失和神经脱髓鞘反应，在５周后脱髓鞘反应更加 明显。而且发现神经少突胶质细胞的功能发生了变化，并且说 明了脱髓鞘是由于轴索缺失的结果。
１
在５ｐｍｏｌ／Ｌ以下，４８ｈ在０．５，ｕｍｏｌ／Ｌ以下较少发生毒性反 应［４］，如超过上述浓度则提示药物清除缓慢，有出现毒性反应
的危险，因此测定２４ ｈ及４８ ｈＭＴｘ血药浓度，并及时加入四
氢叶酸钙解救剂量和应用次数，对保证临床ＭＴＸ用药安全具 有十分重要的意义。由于ＭＴＸ是一种治疗指数低，毒性大的 药物，因此有必要监测血药浓度，使临床用药更加安全、有效。 文献报道的ＭＴＸ牛物样品分析方法有多种，如酶联免疫测定 技术、放射免疫分析、微生物法、高效液相色谱法、紫外线和荧 光法等口］。由于ＭＴＸ具酸碱两性，采用一般的非水溶剂提取是 困难的，最新国内研究采用反相离子对色谱，在血清中加入较 多量的Ｈｃｌ０。，除起到蛋白沉淀作用外，还与ＭＴＸ形成可直接 提取到有机溶剂中的离子对化合物，流动相主要采用磷酸缓冲 液，ＭＴＸ随着离子对浓度降低ｆｆ｜ｉ被洗脱出来［６］。
ＭＴＸ血清浓度随着静脉注射时间增…酊逐渐增高，到静脉滴
注完ＭＴＸ浓度达到最高，因ＭＴＸ’ｌ，．农期较短，滴完后ＭＴＸ
血清浓度迅速下降，因此我们目前的治疗方案已经将ＭＴＸ持 续静滴时间延长至１２ｈ。 ＭＴＸ作用高峰是在给药后２４～４８ｈ之间，与Ｉ临床上用药 ３６ｈ后开始用四氢叶酸钙进行解救的治疗方法是吻合的，可以 保护正常细胞不受杀伤，使ＭＴＸ在杀灭肿瘤细胞的同时保护 受损的正常细胞恢复繁殖能力，继续履行生理功能。 目前公认的ＭＴＸ中毒血药浓度为：给药后２４ ｈ血药浓度
３
５９／ｍ２时，ＣＦ的解救剂量７５ｍｇ／ｍ２；输注ＭＴＸ ５９／ｍ２时，ＣＦ 的解救剂量１０５ｍｇ／ｍ２｝输注ＭＴＸ＞５ ｇ／ｍ２时，ＣＦ的解救剂 量１８０ｍｇ／ｍ２。所以合适的ＣＦ的解救可以减少神经毒性的发 生。ＨＤ—ＭＴＸ导致神经毒性时亦可应用氨茶碱解救。研究者发 现１＂１７］神经毒性患儿中腺苷的含量增加，脑脊液中腺苷的含量增 加。而氨茶碱是竞争性地拮抗腺苷的受体。氨茶碱较好的治疗 血药浓度范围在５０～１００ｔｕｍｏｌ／Ｌ。给予氨茶碱２．５ｍｇ／ｋｇ，有些 患儿的神经系统毒性症状完全解决。 最新国外通过动物实验研究［１８］短链烷基甘油已经发现能 增长ＭＴＸ进入脑和一些做法被采用通过控制烷基甘油来调 节血脑屏障的渗透性从而减少了ＭＴＸ所导致的神经毒性。在 体内和体外研究揭示这个新的开放血脑屏障的原理在治疗过 程中没有产生毒性。但甘露醇和烷基甘油调节血脑屏障的渗透 性的研究尚未应用于临床，有待进一步研究证实。
［３］
Ｒａｓｋ
Ｃ，ＡＩｂｅｒｔｉｏｎｉ Ｆ，Ｂｅｎｔｚｅｎ
ＳＭ，ｅｔ ａ１．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ
ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｈｉｇｈ—ｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ
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Байду номын сангаас
侧感觉丧失。Ａ轴索ＡＤＣ图像显示不对称的分布受限的区域 在卵圆形的部分。右侧损伤是和左侧轻偏瘫有关，而且左侧白 质的损伤并不伴随着运动的缺陷。Ｂ轴索ＦＬＡＩＲ影像学在８ 周后显示大的，认为脱髓鞘的融合性区域在右侧中枢相似大小 的卵圆形在ＤＷ不正常。左侧大脑白质损伤临床诊断不明显， 左侧神经缺陷已经较前有所恢复。
４
［２３
Ｈｕｍ
ＭＣ，Ｓｍｉｔｈ ＡＫ，Ｌａｒｋ ＲＨ，ｅｔ ａ１．Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ
ｏｎ
ｎｅｇａｔｉｖｅ ｆｅｅｄ－ｂａｃｋｏｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ｏｆ
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ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ
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５
ＭＲＩ对ＨＤ—ＭＴＸ神经毒性的诊断
虽然目前国内外对ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性通过脑电 图、ＣＴ、ＭＲＩ进行辅助诊断，但脑电图和ＣＴ的诊断缺乏特异 性，而ＭＲＩ对神经系统毒性的诊断具有一定的价值。 急性神经毒性通常导致脑损伤症状［１“。ＭＲＩ广泛地应用 于临床急性脑损伤和脑缺血的诊断。在注入ＨＤ—ＭＴＸ １７～２３ ｈ后出现脑损伤症状时，通过１．５Ｔ的ＭＲＩ系统可以发现神经 毒性。最初报道，弥散性ＭＲＩ（Ｄｗ ＭＲＩ）显示，ＭＴＸ急性神经 毒性分布在白质区域，白质不正常和白质区域分布受限［１“，最 新报道，ＤＷ ＭＲＩ显示白质分布区域受限而且涉及到皮质，一 个单侧皮质下分布不正常联系着对侧轻偏瘫和同侧肢体乏力， 短暂的失语主要表现在皮层下失语区表现不典型，急性神经毒 性ＤＷ ＭＲＩ主要表现为各种不正常的Ｔ。信号集中在脑白质 深部，而小脑，髓鞘胶质并没有分布不正常［１“。亚急性神经毒性 ＭＲＩ显示白质分布不正常，有高密度区［１“。 国外最新报道ＭＲＩ对ＨＤ—ＭＴＸ导致的神经毒性的诊断：
ＨＤ—ＭＴＸ的神经毒性的可能成因及血药浓度的监测
方法
ＨＤ—ＭＴＸ主要用于儿童ＡＬＬ的巩固治疗，预防髓外白血 病的发牛。当输注ＨＤ—ＭＴＸ≥ｌｇ／ｍ２时，有些患儿将会出现神 经系统毒性反应的表现。而ＦＬ随着输注ＭＴＸ的剂量加大、时 间延长、次数增加，导致神经毒性反应的几率也增加。 研究表明，ＭＴＸ血药浓度大于最小细胞毒性浓度（Ｏ．０１× １０“ｍｏｌ／Ｌ）后，其抗白血病作用强度与用药后所达到的血清药 物水平、以及在有效浓度下所维持的时间都和药效呈正相 关［２］。当ＭＴＸ透过血脑、血睾屏障达到一定的血药浓度时，才 能对白血病细胞起到抑制作用，但是大剂量的ＭＴＸ在抑制肿 瘤细胞的同时，也会抑制止常细胞的合成，因此，当达到细胞毒 性浓度一定时间后，临床上常以其他一些药物如四氢叶酸钙等 做解救治疗。 ＭＴＸ不良反应的发生与暴露于一定血浓度ＭＴＸ的时间 有关，４２ｈ浓度高于ｌｕｍｏｌ／Ｌ或６６ ｈ高于０．２｝ｔｍｏｌ／Ｌ时， ＭＴＸ不良反应发生率明显增高【３］。不同个体之间ＭＴＸ血清 浓度存在差异，这可能与个体问多聚符氨酰合成酶或多聚谷氨 酰水解酶存在差异有关，因此出现严重并发症者的血清ＭＴＸ 浓度并不是最高的，ＭＴＸ血清浓度较高者副作用相对较多。
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陕西医学杂志２００９年１月第３８卷第１期 述・
・综
大剂量甲氨蝶呤对神经系统毒性反应的研究进展△
昆明医学院附属医院儿科（昆明６５００２３） 沈向梅 综述 何
雯
张
瑛
李
玲
审校
甲氨蝶呤（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）是一种叶酸拮抗药，其结 构与叶酸相似，它对二氢叶酸还原酶有显著而持久的抑制作 用，阻止脱氧胸苷酸（ｄＴＴＰ）和嘌呤核苷的合成，影响了ＤＮＡ 的合成，并干扰ＲＮＡ和蛋白质的合成［１］。ＭＴＸ选择性作用于 增殖期细胞抑制细胞增生和细胞对炎症介质的反应，对体液免 疫有较强的抑制作用。ＭＴＸ广泛地应用在牛皮癣、风湿以及 急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤和骨肉瘤等恶 性疾病的治疗。ＭＴＸ的不良反应町致口腔及胃肠道黏膜损伤、 骨髓抑制、畸胎、死胎，大剂量长期用药可致肝、肾损害以及神 经系统的毒性作用，所以甲氨蝶呤的用药安全性令人担忧。现 就ＨＤ—ＭＴＸ的神经毒性综述如下。
２
ＨＤ—ＭＴＸ神经毒性机制及临床表现
ＨＤ—ＭＴＸ的细胞毒性不仅取决于细胞外的ＭＴＸ浓度，还 取决于细胞内形成ＭＴＸ聚谷氨酸（ＭＴＸＰＧ）的量和链的长 短［７］，足够浓度的ＭＴＸ维持时间越长就使得ＭＴＸＰＧ形成增 多，细胞毒作用越强，所以要提高病人的长期缓解率除提高 ＭＴＸ用量外，还必须保持足够长的时间。目前，ＨＤ—ＭＴＸ导致 神经毒性的发病机制仍不清楚。 国外最新研究ＨＤ—ＭＴＸ对中枢神经系统毒性的发生机制 是［８］：通过损害神经组织，主要影响神经元和星形胶质细胞，干 扰叶酸、兴奋性氨基酸、同型半胱氨酸、Ｓ一腺苷甲硫氨酸和ｓ一腺 苷半胱氨酸、腺苷和生物喋呤的代谢通路而产生神经毒性症 状。急性毒性时部分是通过腺苷调节，而半胱氨酸、Ｓ一腺苷甲硫 氨酸／Ｓ一腺苷半胱氨酸比值、兴奋性氨基酸和生物蝶呤与亚急 性和慢性神经毒性作用有关。 静脉输注ＨＤ—ＭＴＸ后临床可出现急性、亚急性和慢性神 经毒性表现［８】。急性毒性通常是短暂的，没有永久的损害，国外 最新显示急性毒性的发生率５．５％～１８．４％；亚急性和慢性毒 性侵犯到脑和脊髓，甚至导致昏迷或死亡。 急性毒性通常在输注ＨＤ—ＭＴＸ（≥ｌｇ／ｍ２）２～４ ｈ后发生， 亦也可延续至１２～７２ ｈ，发生急性毒性表现，主要为嗜睡、疲 劳、定向力差和癫痫，鞘内注射ＭＴＸ可以导致急性蛛网膜炎， 其主要表现为头痛、恶心、呕吐发热和眩晕，脑脊液检查颅内压 高，蛋白升高。 亚急性神经毒性主要表现为轻偏瘫、共济失调、截瘫、下肢 麻痹、胡言乱语、癫痫等表现，鞘内注射ＭＴＸ可伴随严重的脱 髓鞘反应症状如腿疼、感觉变化，截瘫和膀胱损伤［９］，亚急性期 的神经毒性是危险的，主要在注入大剂量ＭＴＸ １周内发生。而 且脑和脊髓可受到影响，导致严重的神经功能紊乱，亚急性期
△昆明医学院硕士研究生创新性基金项目（Ｎｏ
ＫＭ２００７Ｌ３１）
被认为是危险的。
万方数据
陕西医学杂志２００９年１月第３８卷第１期
慢性神经毒性是在ＭＴＸ治疗几个月或几年后发生。最主 要的特征是白质脑病、嗜睡、脑功能障碍、视觉和语言损害、癫 痫和共济失调，更严重表现有四肢瘫痪、昏迷、死亡和白质脑 病。白质脑病主要涉及白质特别是脑室周区域，表现脱髓鞘，白