自身免疫性肝病及抗体检测

2-4 % 1-2 % 10-30 %
自身免疫性肝炎自身抗体谱
抗核抗体（ANA）抗组蛋白抗体 抗DNA抗体 抗平滑肌抗体（SMA） 抗肝-肾微粒体抗体（抗LKM1） 抗可溶性肝抗原抗体（抗SLA） 抗肝细胞质抗原I型（抗LC1） 抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA） 抗去唾液酸受体抗体（抗ASGPR） 抗肝膜抗原抗体（抗LMA抗体） 抗肝特异性蛋白抗体（抗LSP抗体） 抗胆管、胆小管抗体 抗胃壁细胞抗体（PCA） 抗线粒体抗体（AMA） 抗板层素抗体（A/C）
抗可溶性肝抗原(SLA)抗体
anti-soluble livers antigen antibodies
靶抗原：肝胰抗原, LP (Berg, 1981) 可溶性肝抗原, SLA (Manns, 1987) SLA/LP (Wies, 2000)
UGA-抑制剂-丝氨酸-tRNA 相关蛋白(Costa, 2000)
近年的调查结果
自身抗体谱筛查普及
Leabharlann Baidu
在各 个国 家的 诊断 不断 增加
医生认识能力的提高
环境因素的恶化
AILD临床诊断存在的困难
AILD患者发病隐匿
?
重叠综合征大量存在
“金标准” 组织病理的局限性
缺乏诊断特异性自身抗体 对疾病的认识有限
The epidemiology of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis. 2003
相关实验室检查
疾病分类标准﹑诊断标准﹑专家共识
自身免疫性疾病(AID)诊断
相关实验室检查
体外诊断实验-实验室检查
临床检验常规检查 临床免疫学常规检查 特殊实验室检查
影像学检查
组织病理学检查
自身免疫性疾病(AID)诊断
证据叠加
自身抗体（autoantibidies）
自身抗体:是指抗自身细胞内、细胞表面和细
胞外抗原成分的免疫球蛋白 是自身免疫应答和AID最重要特征之一 某些AID伴有特征性的自身抗体(谱) 自身抗体检测对AID诊断和鉴别诊断至关重要 自身抗体检测已成为诊断AID的重要手段
自身抗体临床检测及应用
国外临床常规自身抗体检测项目已达百种以上 主要包括：
抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体谱、抗磷脂抗体谱、 类风湿因子、类风湿关节炎早期诊断自身抗体谱
阳性率: 2~4% ，儿童 AIH 
靶抗原: 细胞色素p450 2D6 丙型肝炎也会出现阳性 (2-10%)
LKM (rat liver)
抗LKM抗体与HCV感染的PBC相关
Am J Gastroenterol. 2003 Dec;98(12):2757-62.
抗肝细胞胞浆抗原1型（LC1）抗体
自身免疫性肝病自身抗体谱、自身免疫性甲状腺疾病自身 抗体谱、1型自身免疫性糖尿病自身抗体谱、不孕/不育自 身抗体谱、炎症性肠病自身抗体谱、自身免疫性胃炎/恶性 贫血自身抗体谱、麦胶（麸质）敏感性肠病自身抗体谱、 副肿瘤综合征自身抗体谱和重症肌无力自身抗体谱等
国内:临床常规项目少，普及性低
自身抗体临床应用价值
检测方法：IB、ELISA，IIF检测效果不佳 临床意义：AIH血清学标志（约11-25%），原因不明肝炎 约14%,无法解释的转氨酶升高
仅出现于AIH,高特异性，100% 预测值
抗SLA/LP抗体的阳性率
血清 自身免疫性肝炎, 巴西 自身免疫性肝炎, 日本 自身免疫性肝炎, 德国 自身免疫性肝炎, 美国 AIH (竞争抑制性实验阳性) AIH (抗 LKM-1 抗体阳性) 原发性胆汁性肝硬化(PBC) 乙型肝炎病毒感染 丙型肝炎病毒感染 肝中毒损伤 非酒精性脂肪肝 健康的献血者 n 132 30 108 149 28 18 32 40 39 14 24 200 抗 SLA/LP 抗体阳性率 23 (17.4%) 2 ( 6.7%) 21 (19.4%) 23 (15.4%) 23 (82.1%) 0 1 ( 3.1%) 0 0 0 0 0
自身免疫性肝病相关自身抗体 检测及其临床意义
自身免疫性疾病（AID）
临床经验积累和实验诊断技术进步,发病率↑
疑难病？
累及各系统、组织和器官 临床渉及多专业学科 临床表现复杂 诊断水平的局限 误诊误治发生率高
冰山原理
慢火煮青蛙
自身免疫性疾病(AID)诊断
特征性临床表现
nonactin：vimentin 结蛋白 微管蛋白 原肌球蛋白
肌球蛋白 肌钙蛋白
—与感染性疾病、系统性自身免疫性疾病等有关 检测方法：临床常规检测方法为IIF
抗平滑肌抗体（SMA）临床意义
见于多种肝脏疾病及非肝脏疾病，无诊断特异性
对I型AIH诊断有重要意义 高滴度SMA（1:160）诊断敏感性高达90％ 以F－肌动蛋白为靶抗原的SMA为AIH特异性抗体， 在 AIH中阳性率高达97％
anti-liver tytosol antigen type 1 antibodies
LC-1 (liver rat)
检测: IIFT，ELISA, Immunoblot
阳性率: 1 - 2%
靶抗原: 58-62KD的肝细胞胞液多肽蛋白，
FTCD（亚胺甲基转移酶-环化脱氨酶）
2型AIH,疾病活动性具有相关性
肿瘤性
代谢性
营养性
免疫性
其它？
肝脏疾病分类
感染性：HAV、 HBV、 HCV、HDV、HEV、CMV、
EBV、 肝吸虫、 阿米巴、包虫 …
药物和毒物：异烟肼、甲基多巴、双醋酚汀、苯妥英钠…
自身免疫性： AIH 、PBC 、 PSC 酒精性：大量饮酒 肿瘤性：原发性肝癌、继发性肝癌 代谢障碍性：肝豆状核变性、α 1-抗胰蛋白酶缺乏 其它：胆汁淤积、遗传性、病因不明性…
自身免疫性肝病（AILD）
autoimmune liver diseases
自身免疫性肝炎（ AIH ）
autoimmune hepatitis
原发性胆汁性肝硬化（ PBC）
primary biliary cirrhosis
原发性硬化性胆管炎（PSC）
primary sclerosing cholangitis
抗双链DNA抗体常见于AIH与PBC的重叠征
Am J Gastroenterol 2009
抗平滑肌抗体（SMA/ASMA）
anti-smooth muscle antibodies
ASMA (rat stomach)
检测:IIF 阳性率:40 - 90%
靶抗原:多种(F-actin)
Actin (HEp-2 cells)
高滴度抗F-actin 和 ANA提示 AIH
SMA的靶抗原
靶抗原种类丰富，主要为多种细胞骨架成分, 可分为肌动蛋白（actin）和非肌动蛋白两大类
Actin：单体/G及聚合体/F 微丝(mirofilaments) 抗F-actin（46KDa）
F－actin与AIH关系密切，G－actin与酒精性肝硬化有关
中国医学论坛报2002年4月11日6版.自身免疫性肝炎？药物性肝损伤？
临床病例讨论“发热、黄疸、心包积液”。 临床病例讨论：“第12例─呕血、口干、眼干、粒细胞缺乏”。 内科大查房：“发热待查”
中华风湿病学杂志，2001，5：266-267. PBC、pSS肝损伤 协和内科临床2004年3月第5卷第3期1-11. pSS、 PBC 中国医学论坛报2003年1月2日12版.自身免疫性肝炎？病毒性肝炎？
低滴度的靶抗原为非肌动蛋白的SMA（以IgM为主） 可非特异性出现于多种疾病中（1:80）
抗肝/肾微粒体抗体（抗LKM1抗体）
anti-liver/kindrey microsomal type1 antihodies
LKM (rat kidney)
检测: IIF，ELISA, Immunoblot
AID诊断与鉴别诊断:
特征性自身抗体谱，标志性抗体或特异性抗体
AID病情评估与治疗监测:
判断疾病的活动性，观察治疗反应，指导临床治疗
anti-dsDNA anti-PR3 anti-MPO
AID病程转归与预后判断 SSc: ACA anti-Scl-70
AID预警:3P医学-预测、预防和个体化医疗
生理性自身抗体：低滴度、非特异性
风湿免疫病常见自身抗体谱
抗核抗体谱
抗磷脂抗体谱
抗中性粒细胞胞浆抗体谱
类风湿关节炎自身抗体谱
自身免疫性肝病自身抗体谱
器官特异性自身免疫病自身抗体谱
自身抗体常用检测方法
肝脏疾病
肝病是危害我国人民健康常见疾病和主要死亡疾病之一
药物性
感染性
酒精性
自身免疫性肝炎 Autoimmune hepatitis，AIH
自身免疫性肝炎（AIH）
伴循环自身抗体和高免疫球蛋白血症，病因未明， 呈慢性炎性坏死的肝脏疾病
Waldenstrom1950年发现一种特殊类型慢性肝 女性多见，伴有黄疸、丙种球蛋白明显升高和闭经 后期常发展成肝硬化 以往称之为“狼疮样肝炎”（lupoid hepatitis）： 常伴有ANA及 SMA阳性，部分病人可见LE细胞 慢性进行性发展，病理变化呈慢性活动性肝炎改变
1992年国际自身免疫性肝炎工作组（IAIHG）命名
自身免疫性肝炎（AIH）
自身免疫引起的肝细胞损伤的慢性肝脏疾病
血清转氨酶↑，IgG ↑，自身抗体阳性
“界面性肝炎”, 伴有淋巴细胞和浆细胞浸润坏死
发病率: 0.1-1.9/ 10万
女性多发 (75-85%)
可发生于任何年龄
120 名AIH 患者的年龄分布
C. Schramm et al., Am J Gastroenterol, 2001
自身免疫性肝炎（AIH）分型
Ⅰ型AIH即经典型，最为常见，约占AIH的
60-80%； ANA、ASMA为特征,抗SLA/LP抗体,pANCA
Ⅱ型AIH主要发生余儿童，以抗LKM 1 、抗
LC1阳性为特征,抗SLA/LP抗体
根据自身抗体分型没有任何临床或治疗意义
自身免疫性肝炎自身抗体谱
AIH类型 Type I 相关自身抗体 ASMA ANA pANCA Anti-SLA/LP 阳性率(AIH) 40-90 % 5-70 % 10-30 %
Type II
Anti-LKM-1 Anti-LC-1 Anti-SLA/LP
PREDICTION、PREVENTION、PERSONAILIZATION
根据自身抗体临床意义分类
疾病标记（志）性自身抗体 ：非常少见
AIH：anti-SLA anti-LKM-1 anti-LC-1
疾病特异性自身抗体 PBC：AMA-M2 疾病相关性自身抗体 AIH：SMA
疾病非特异性自身抗体 ANA
抗核抗体（ANA）
anti-nuclear antibodies,ANA 检测: IIF
阳性率: 5 - 70%
靶抗原: 多种(dsDNA 20%)
以DNA（单链和双链）和组蛋白（H3及核小体）为主
AIH最常见自身抗体，Ⅰ型AIH 75%阳性 不具有诊断特异性 常与ASMA同时出现（85%-90%）
AILD发病情况
一般认为, AILD好发于欧美白人，亚洲黄种人较少
AIH 西欧和北美地 区患病率0.11.9 / 10万人 占所有慢性肝 炎的20%左右 PBC 西方国家患病 率为10-20/ 10万人 PSC 欧美地区患 病率至少为 2-7/ 10万人， 其中70%左 右合并有溃 疡性结肠炎
遗传背景：主要易感基因与HLA DR2、DR3、DR4 、DRw8、 DR8相关
~50% 伴有其他自身免疫性并发症
自身免疫性肝炎（AIH）
肝活检：肝内胆小管显示散在肝细胞坏死
自身免疫性肝炎（AIH）
30 25 20
number
15 10 5 0 0-10 10-20 20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90
age (years)
重叠综合征（Overlap Syndrome）
2010年IAIHG:重叠综合征不是独立的疾病
自身免疫性肝病（AILD）
与自身免疫密切相关 以肝、胆损伤为主三种疾病
AIH
PBC
PSC
其诊断和治疗完全不同于一般慢性病毒性肝炎
协和内科大查房：自身免疫性肝病
临床病例讨论“淋巴节肿大、发热、肝功能异常”