第九章 药物对内分泌系统的毒性作用

激素（ 激素（hormone） ） 由内分泌腺或散在的内分泌细胞所分泌的高效能 的生物活性物质， 的生物活性物质，经组织液或血液传递而发挥其 调节作用。 调节作用。
作用方式
1） 远距分泌（telecrine）； ） 远距分泌（ ）； 2）旁分泌（paracrine）； ）旁分泌（ ）； 3）自分泌（autocrine） ）自分泌（ ）
3、腺体增生 尼古丁：肾上腺髓质N1 N1胆碱受体 尼古丁：肾上腺髓质N1胆碱受体 利舍平：NA神经递质耗竭 利舍平：NA神经递质耗竭 维生素D 维生素D： 最有效的体内刺激肾上腺髓质嗜铬细胞增 最有效的体内刺激肾上腺髓质嗜铬细胞增 生的刺激剂。 生的刺激剂。
三、药物对甲状腺的毒性作用 损伤机制： 损伤机制： 1. 直接作用 抑制甲状腺激素的合成和释放 2. 间接作用 通过下丘脑-垂体 垂体-甲状腺轴间接影响甲状腺激素 通过下丘脑 垂体 甲状腺轴间接影响甲状腺激素
3.肾上腺内胆固醇含量测定 肾上腺内胆固醇含量测定 仅适用于急性中毒，是简单、 仅适用于急性中毒，是简单、可靠的评价肾上 腺功能活动的指标 4.嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数 嗜酸性粒细胞和淋巴细胞计数 较适用于长期毒性试验 5.其它： 其它： 其它 羟类固醇和17-酮类固醇测定 尿17-羟类固醇和 酮类固醇测定， 羟类固醇和 酮类固醇测定， 血皮质醇和皮质酮测定， 血皮质醇和皮质酮测定，ACTH的测定 的测定
三、垂体-性腺系统 监测指标： 监测指标： 1. 促性腺激素 2. 性激素 （1）雄激素 ） （2）雌激素 ）
本章小结
一、内分泌系统的生理功能 基本概念（激素等）；作用方式（ 种 ）；作用方式 基本概念（激素等）；作用方式（3种）； 下丘脑-垂体轴 下丘脑 垂体轴 二、药物对内分泌腺的毒性作用 甲状腺（丙硫氧嘧啶致甲状腺肿大的毒性机制） 甲状腺（丙硫氧嘧啶致甲状腺肿大的毒性机制） 肾上腺（盐皮质激素、氯苯二氯乙烷）； 肾上腺（盐皮质激素、氯苯二氯乙烷）； 性腺； 性腺；胰腺 三、药物对内分泌腺毒性的检测方法
2.其它辅助药物 其它辅助药物 碳酸锂： 碳酸锂： 主要用于治疗躁狂病， 主要用于治疗躁狂病，对甲亢病人有抑制甲 状腺激素释放作用。 状腺激素释放作用。 毒性大，常见副作用: 毒性大，常见副作用 恶心、呕吐、腹泻、腹痛、手颤， 恶心、呕吐、腹泻、腹痛、手颤， 严重者可出现意识障碍、震颤、 严重者可出现意识障碍、震颤、肾功能损害 等中毒症状。 等中毒症状。
TRH CRH GnRH
腺垂体
TSH ACTH FSH、LH
靶腺
（甲状腺） T3、T4 （肾上腺） 糖盐皮质激素 （性腺） 雌雄激素
下丘脑-腺垂体轴示意图 图 下丘脑 腺垂体轴示意图
第二节 药物对内分泌腺的毒性作用
一、药物对垂体的毒性作用 影响下丘脑-垂体影响下丘脑-垂体-靶器官激素分泌的因素 内分泌器官对药物损害的敏感性依次为： 内分泌器官对药物损害的敏感性依次为： 肾上腺（束状带和网状带）、 肾上腺（束状带和网状带）、 甲状腺、胰腺、 甲状腺、胰腺、垂体和甲状旁腺
第九章 药物对内分泌系统的毒性作用
第一节 内分泌系统的生理功能与调节 基本概念
内分泌系统 由内分泌腺和分散存在于某些组织器官中的内分 泌细胞组成的一个信号传递系统。 泌细胞组成的一个信号传递系统。
内分泌腺 由一群特殊细胞组成，这些细胞能合成、 由一群特殊细胞组成，这些细胞能合成、储存 其分泌物，并将其直接释放入血。 其分泌物，并将其直接释放入血。 包括： 包括： 垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、 垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性 腺和松果体等。 腺和松果体等。 内分泌细胞 广泛分布于消化道粘膜、 皮肤、 广泛分布于消化道粘膜、心、肾、肺、皮肤、 胎盘等组织。 胎盘等组织。
图9-2 影响甲状腺激素合成及分泌的药物 致甲状腺肿大的作用环节
甲亢治疗药物的毒性作用 1. 硫脲类和咪唑类 代表药物： 代表药物： 丙硫氧嘧啶（ 丙硫氧嘧啶（PTU）和甲硫氧嘧啶 ） 甲巯咪唑（他巴唑） 甲巯咪唑（他巴唑）和甲亢平 药理作用机制： 药理作用机制： 抑制甲状腺激素的合成
毒副作用： 毒副作用： 1）白细胞减少和粒细胞缺乏症 ） 白细胞减少是指白细胞计数<3.5×109/L， 白细胞减少是指白细胞计数 × ， 或中性粒细胞绝对数<1.5×109/L； 或中性粒细胞绝对数 × ； 常见于用药后2-3月 常见于用药后 月； 对策： 对策： 初治阶段随访白细胞； 初治阶段随访白细胞； 一旦发生，严密观察下，减少药物剂量， 一旦发生，严密观察下，减少药物剂量，加用 升白细胞药物,如 碳酸锂、维生素B4等 升白细胞药物 如：碳酸锂、维生素 等。
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生理功能
调节机体的新陈代谢、生长发育、 调节机体的新陈代谢、生长发育、各种功能 活动以及维持内环境稳态。 活动以及维持内环境稳态。 神经-内分泌 免疫调节系统 神经 内分泌-免疫调节系统 内分泌
下丘脑下丘脑-腺垂体轴 下丘脑-神经垂体
血管升压素（即抗利尿剂） 血管升压素（即抗利尿剂） 催产素
下丘脑下丘脑-腺垂体轴 下丘脑
二、药物对肾上腺的毒性作用 损伤机制两方面： 损伤机制两方面： 1. 直接作用 如：二苯氯甲烷衍生物 2. 通过下丘脑 垂体 肾上腺轴间接作用 通过下丘脑-垂体 肾上腺轴间接作用 垂体-肾上腺轴
1、促激素源性萎缩
由于垂体分泌的促激素（ACTH)长期不足，导致的 由于垂体分泌的促激素（ACTH)长期不足， 促激素 长期不足 内分泌腺萎缩。 内分泌腺萎缩。
四、药物对性腺的毒性作用
（一）睾丸
赛尔托利细胞（ 赛尔托利细胞（sertolicell, 支持细胞） 支持细胞）
睾丸间质细胞
烷化剂 作用于雄鼠造成精子缺乏 或使精子失去致孕能力或导致畸胎 棉酚 可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖 甾体类避孕药 通过下丘脑通过下丘脑-垂体轴间接抑制排卵
雄激素 可替代恢复睾丸的正常生理功能 用药不合理时，可以抑制精子的生成， 用药不合理时，可以抑制精子的生成，导致 睾丸萎缩 毒副作用： 毒副作用： 肝脏损害、前列腺肥大、高血压、 肝脏损害、前列腺肥大、高血压、红细胞增 多、男性乳腺发育、阴茎异常勃起、痤疮、 男性乳腺发育、阴茎异常勃起、痤疮、 甲状腺及肾上腺功能异常
2）药疹 ） 多为轻度。一般可不停药，加用抗组胺药物。 多为轻度。一般可不停药，加用抗组胺药物。 3）其它 ） 用药剂量过大时，可加重突眼和甲状腺肿大， 用药剂量过大时，可加重突眼和甲状腺肿大， 应调整药物剂量。 偶可引起严重肝损害， 应调整药物剂量。PTU偶可引起严重肝损害， 偶可引起严重肝损害 需立即停药。 需立即停药。
糖皮质激素
了解） 盐皮质激素（了解）
用于慢性肾上腺皮质功能减退症 毒副作用： 毒副作用： 剂量不足时，乏力、低血压、和高钾血症； 剂量不足时，乏力、低血压、和高钾血症； 剂量过大时，水肿、高血压、低钾血症， 剂量过大时，水肿、高血压、低钾血症， 甚至心力衰竭
2、损伤性萎缩 氯苯二氯乙烷 用于治疗皮质醇增多症 毒副作用： 毒副作用： 食欲不振、恶心呕吐、腹泻； 食欲不振、恶心呕吐、腹泻； 大剂量时，可出现嗜睡、眩晕、头痛、乏力、 大剂量时，可出现嗜睡、眩晕、头痛、乏力、 男性乳房发育、皮炎、血脂异常、 男性乳房发育、皮炎、血脂异常、尿酸血症和 转氨酶升高
磺脲类降糖药： ： 口服降糖药 药理机制 胰腺作用： （1）胰腺作用： 刺激胰岛β细胞分泌胰岛素； 刺激胰岛β细胞分泌胰岛素； 增强胰岛β 增强胰岛β细胞对葡萄糖的反应性 （2）胰腺外作用： 胰腺外作用： 肝糖原合成增加； 肝糖原合成增加； 外周组织对胰岛素的敏感性增加
毒副作用 低血糖反应： （1）低血糖反应： 最常见且重要的毒性作用； 最常见且重要的毒性作用； 常发生在老年病人或肝肾功能不全者 （2）皮肤过敏反应 （3）消化系统反应 （4）心血管系统反应
（二）卵巢
雌激素、孕激素 雌激素、 →抑制排卵 抑制排卵 氯米芬、克罗米酚因 氯米芬、 （抗雌激素类药） 抗雌激素类药） →诱发排卵， 诱发排卵， 诱发排卵 治疗不孕和闭经。 治疗不孕和闭经。
五、药物对胰腺的毒性作用
内分泌毒性： 内分泌毒性： 胰岛β 胰岛β细胞功能检测 临床征兆： 临床征兆： 高血糖
三、药物对内分泌腺毒性的检测方法
一、垂体-甲状腺系统 检测方法： 检测方法： 1. 免疫放射法测定血清促甲状腺激素 2. 血清蛋白结合碘测定 3. T3、 T4固相放射免疫联合测定血清 3、 T4 固相放射免疫联合测定血清T
二、垂体-肾上腺皮质系统 检测方法： 检测方法： 1. 肾上腺重量测定 主要用于长期毒性实验，作为确定毒性阈浓度 主要用于长期毒性实验， 的辅助性指标 2. 肾上腺内抗坏血酸含量测定 急性中毒时，评价肾上腺功能活动的灵敏、 急性中毒时，评价肾上腺功能活动的灵敏、可 靠的指标