缺血性卒中血管再通治疗研究新进展

中国卒中杂志2013-09-24分享

首都医科大学附属北京安贞医院神经内科吴昊，毕齐

卒中是致残率、致死率最高的疾病之一，也是中国首位常见的死亡原因。其中急性缺血性卒中最为常见，约为全部卒中亚型的60%~80%。因此缺血性卒中的预防和治疗巳经成为广泛关注的焦点。目前，急性缺血性卒中的治疗方法很多，包括卒中单元、溶栓治疗、抗血小板治疗、抗凝治疗等。但尽决再通闭塞血管、恢复脑组织供血仍是最直接、最有效的方法。故血管再通是治疗缺血性卒中的一个重要理念和方法。本文就缺血性卒中的血管再通治疗的研究进展做一综述。

血管再通理念的演变过程

随着科技的发展和一系列的大型临床试验的完成，血管再通治疗方法也取得了很大进步：从非选择性药物链激酶（SK)和尿激酶（UK)到成为临床常规治疗药物的组织型纤溶酶原激活剂（t-PA)；从治疗时间窗的未确立到确立，并且已开始重视影像指导下的生理窗；从单纯的药物治疗到非药物再通方法，例如机械取栓、超声溶栓、颈动脉内膜切除术（CEA)等。

王拥军教授按照再灌注的应用，将缺血性卒中的治疗划分为三个时代：前标准灌注、标准灌注以及后标准灌注时代。当前的医疗现状处于后标准灌注时代，尽管在血管再通治疗方面已经取得很大的进步和成就，但是仍有许多方面需要深入研究如：生理窗的确定、溶栓药物的改进以及新型血管再通方法的利弊探讨等问题。

溶栓治疗

溶栓治疗是目前最重要的恢复血流措施，是国内外唯一公认的挽救缺血脑组织积极有效的治疗方式。溶栓治疗缺血性卒中最早始于20世纪50年代末期；60~70年代初期，曾较为广泛地在临床上应用；70年代中后期，由于溶栓药物的各种不良反应而基本被放弃使用；80年代后，随着影像学的发展，新一代溶栓药物的研制与开发以及急性心肌梗死溶栓治疗所取得成就的鼓舞，溶栓疗法再次引起众多神经科学工作者的重视，重新开始了对此疗法的临床验证，并且涌现出了许多新方法和新技术。

静脉溶栓静脉溶栓的药物理想的溶栓药物应该具有安全有效、给药方便、特异性强、半衰期长、能溶解陈旧血栓、复发率低、无出血等不良反应、价格合理等特点。溶栓药物按其发展过程可大致分为三代：①第一代包括SK、UK；②第二代包括重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)、尿激酶原；③第三代包括利用基因工程和单克隆抗体技术对第二代药物进行改造后的药物，例如瑞替普酶（reteplase)、替奈普酶（tenecteplase, TNK-t-PA)、孟替普

酶(monteplase)等;也包括天然来源溶栓药物如葡激酶、纳豆激酶、蛇毒酶类等。虽然溶栓药物种类繁多，但是较理想的溶栓药物还存在一定差距，到目前为止rt-PA是唯一获得循证医学支持并被美国食品药品管理局（FDA)批准用于急性缺血性卒中溶栓治疗的药物。

静脉溶栓时间窗 1995年美国国立神经病与卒中研究院（NINDS) 的rt-PA静脉溶栓研究表明3h内行rt-PA溶栓治疗是安全有效的。然而，3h的时间窗限制了静脉溶栓的广泛应用，因此扩大时间窗成了溶栓治疗的热点。2008年，欧洲急性卒中协作研究—III(ECASS-III)表明卒中后3~4.5 h的患者接受静脉rt-PA治疗是安全可行的，并且可以改善患者的预后。2012年发表在Lancet杂志上的国际卒中试验-3(IST-3)试验，是国际多中心、随机、开放性治疗试验，患者被随机分配至0.9 mg/kg静脉rt-PA组或对照组。结果表明，发病后6h内接受静脉rt-PA治疗的部分急性缺血性卒中患者，尽管7d内的死亡率较安慰剂高，但随访结束时其死亡率与安慰剂相似，且临床转归有所改善。该研究强调尽管在发病6 h内溶栓可能有效，但是时间越早效果越好，发病3h内溶栓仍然是最好的时间窗。

静脉溶栓药物rt-PA的剂量欧洲前瞻性、开放性、观察性的卒中溶栓实施安全监测研究(SITS-MOST) 试验表明静脉内应用标准量（0.9 mg/kg) 阿替普酶对3h内急性缺血性卒中患者是安全和有效的。但是中国或亚洲的卒中患者rt-PA溶栓治疗的剂量是否和欧美患者一致？

2012年发表的卒中溶栓实施安全监测研究-非欧盟世界(SITS-NEW)试验，收集来自中国、韩国、印度和新加坡的48家医疗中心的591例急性缺血性卒中患者，给予标准剂量阿替普酶溶栓，研究结果分别与SITS-MOST试验及既往随机对照试验包括NINDS的rt-PA 试验，缺血性卒中阿替普酶溶栓急性非介入治疗试验及ECASS-III试验的汇总分析的结果比较。结果显示患者溶栓后症状性脑出血（SICH)发生率（1.9% vs 1.7% vs 3.1%)、3个月死亡率(10.2% vs 11.3% vs 16.4%)和功能性残疾发生率（62.5% vs 54.8% vs 50.1%)。

SITSNEW试验与SITS-MOST试验的SICH发生率和3个月死亡率差异无显著性，3个月功能性残疾风险高于SITS-MOST试验，但无残疾或轻微功能性残疾患者比例相似。可见，在中国、韩国、印度和新加坡等亚洲国家急性缺血性卒中患者中，卒中发作3h内静脉应用标准剂量(0.9 mg/kg)阿替普酶是安全有效的。

溶栓后是否应用抗血小板治疗 2007年美国心脏协会和美国卒中协会联合发布的《成人缺血性卒中早期治疗指南》建议：①阿司匹林不应被视为其他卒中急性治疗的代替，包括静脉rt-PA (III类，证据水平B)；②不推荐用阿司匹林作为溶栓治疗24 h内的辅助治疗（III 类，证据水平A)。但是在阿替普酶诱导的血栓再通后，14%~34%的患者会出现再次血管闭塞，很大原因是由于血小板的激活，因此溶栓后24 h内患者症状加重，是否给予阿司匹林治疗？

鉴于此，2012年明发表于Lancet杂志的一项试验，表明卒中患者溶栓后早期静脉应用阿司匹林增加脑出血风险。该试验将急性缺血性卒中的患者随机分为阿司匹林组（阿替普酶治疗后90min内给予阿司匹林治疗），标准组(阿替普酶治疗后不给予阿司匹林治疗），两组在阿替普酶治疗24 h后均给予口服抗血小板治疗。该试验的主要终点事件为预后良好及SICH 发生率，预后良好的判断标准为发病3个月后改良Rankin评分为0~2分。阿司匹林组患者SICH的发生率（14例，4.3%)高于标准治疗组（5例，1.6%;P=0.04),阿司匹林组患者与标准组患者相比，SICH更容易导致不良预后。在试验期间，因为阿司匹林组出现过多的SICH，且没有显示出明显的优势，被提前终止。

因此，接受阿替普酶溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，溶栓后早期使用阿司匹林不改变发病3个月的预后，反而增加SICH的风险。这项试验的结果并没有改变当前指南的推荐。

其他溶栓方法

包括动脉溶栓、动静脉联合溶栓、机械取栓、超声溶栓等方法，但最佳的血管再通方式尚无定论。2012年，对前循环闭塞导致的缺血性卒中患者，应用静脉、动脉或动静脉联合溶栓治疗后的结局做了系统性荟萃分析。尚未找到有力证据来支持何种治疗方式更有效，但认为静脉溶栓仍是急性缺血性卒中的标准治疗方法，强烈建议需要更多的临床试验来证明各种溶栓方法的有效性和安全性。目前，静脉溶栓仍是国内外指南中推荐的方法，但当采用静脉溶栓难以奏效时，可依靠动脉溶栓或其他溶栓方法，以增加血管再通的机会。

溶栓治疗中有诸多问题尚待解决，目前对于给药途径、给药时间、溶栓药物的选择以及溶栓药物与其他药物（如抗凝剂）联合应用等诸多方面均需要进一步加以探究，有待于更多的多中心、随机对照以至双盲对照临床验证工作的进一步开展。目前，临床上选择何种治疗方法，医生还需依据各项检查结果以及患者的具体情况而定。

血管内介入治疗

颅内动脉粥样硬化性狭窄是缺血性卒中的重要原因。症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄(SICAS)是指由于动脉粥样硬化导致的颅内动脉狭窄，并在狭窄动脉供血区域发生过缺血性卒中或短暂脑缺血发作。SICAS是全球范围内卒中的重要病因，尤其在中国和亚洲人群中更为突出。传统的内科保守治疗手段非常有限。近年来介入治疗逐渐发展起来，尤其血管内支架介入治疗SICAS，有望改善患者的预后。

2005年随机双盲的华法林-阿司匹林治疗症状性颅内动脉疾病（WASID)试验结果显示SICAS患者的内科抗血小板治疗获益较小，1年卒中复发率仍高达23%。经皮内血管成形和支架植入术（PTAS)作为药物治疗的补充，逐渐应用于颅内动脉狭窄患者。美国FDA于