骨化三醇与骨骼相关疾的治疗
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• 关节的生物力学性能包括：稳定性、润 滑性和负荷分布特性 • 肌肉性能直接影响到关节的稳定性和负 荷分布 • 骨化三醇对肌肉、神经功能的调节作用 • 骨化三醇：骨性关节炎的病因治疗
骨化三醇与关节臵换
• • • • 局部及全身骨质疏松治疗 假体稳定及其松动预防 全身肌力及关节功能恢复 预防和治疗异位钙化
活性VitD的临床应用
• 活性VitD水平的体内反映指标 • 何谓正常活性VitD水平 • VitD需求的剂量
• VitD补充剂量是否随年龄而变化
• VitD补充的安全高界 • 活性VitD的临床应用、监测
活性VitD水平的体内反映指标
• 血清25（OH）D3水平是人体内活 性VitD的真实反映指标，不仅如 此，它还提示了人体对钙的吸收 能力以及活性VitD3的功能
对骨骼的作用
• 骨化三醇与PTH协同促进破骨 细胞的溶骨。
• 研究发现：骨化三醇可能是通过 成骨细胞产生骨吸收浓度梯度， 从而促进破骨细胞的形成和溶骨 作用的发生。
对骨骼的作用
• 骨化三醇对骨形成和骨矿化的促进 作用是通过直接刺激成骨细胞而实 现的（VDR） 生理浓度骨化三醇 - 成骨功能↑ 药理浓度骨化三醇 - 破骨功能↑
骨化三醇的生理作用
• 对肾脏的作用： 促进钙、磷重吸收、促进成骨 • 近来的研究认为：骨化三醇直接 增加肾小管对钙的重吸收，但并 不直接增加肾小管对磷的重吸收， 对磷的重吸收是通过PTH被抑制 的间接作用而达到。
骨化三醇的生理作用
• 对骨骼的作用： 骨化三醇对骨代谢的影响是 双向性的，既可促进骨吸收、 骨溶解, 又能加速骨形成、 骨矿化, 同时又能调节骨胶 原的合成
VitD补充剂量是否随年龄而变化
•
这是一个很难说明的问题，因为 口服和皮肤合成的活性VitD无特异 性区别，且很难予以测定，但可以 肯定的是随着年龄的增大，人体将 越来越依赖口服补充VitD
VitD补充的安全高界
•
食品和营养协会（FNB）指定 2000IU（50μg）/天是VitD补充的 安全高界，这里必须说明的是活性 VitD中毒也是一个十分棘手的问题， 在此之前人们甚至提出VitD的补充 范围为1000IU-10000IU/天
钙与骨化三醇的联合
• 我们的研究证明：适量的钙与骨 化三醇的补充不仅可确实提高骨 量，还可有效地改善骨骼生物力 学性能，减少骨质疏松骨折的发 生
骨化三醇与骨折的治疗
1,25(OH)2D3：
• 骨折愈合过程中的重要系统性因子， 血浆中的1,25(OH)2D3定位于骨痂， 并在骨折愈合过程中调节细胞活性。 • 骨折愈合过程中，骨痂细胞膜上发现 骨化三醇受体/结合蛋白，提示骨化三 醇直接参与骨折的修复并发挥生物效 能。
对骨骼的作用
• 骨化三醇对骨胶原的合成也有 一定的影响
• 研究认为骨化三醇能促进脯氨酸 合成骨胶原，但也有研究发现骨 化三醇可抑制前胶原的转录
对内分泌腺的作用
• 甲状旁腺（PTH):骨化三醇可通
过增加肠钙吸收及提高钙的敏感性 而间接抑制PTH水平，也可直接抑 制甲状旁腺细胞增殖,抑制PTH的 合成与释放
• 钙元素的吸收减少是人体骨骼系 统退变的一个因素，但就大多数 骨骼代谢性疾病而言，如骨质疏 松，其根本的发病原因是由于体 内激素调节系统紊乱而导致的内 分泌代谢异常，这种代谢异常使 得骨骼对钙元素的摄取、吸收和 利用能力下降而出现病变
钙、骨化三醇与骨质疏松
• 传统观点：钙与人体骨量密 切相关，钙可使青少年骨骼 生长发育加速，骨矿含量增 加。补钙是老年人防治骨质 疏松的重要手段
VitD需求的剂量
这是一个十分重要但依然有待 继续研究的问题，食品和营养委员 会 ( The Food and Nutrition Board ,FNB）推荐剂量为老人600IU （15μg）/天，Vieth则认为至少老 人应补充800IU（20μg）/天，而高 限为4000IU（100μg）/天
谢 谢
THANK YOU !
骨化三醇与骨骼相关 疾病的治疗
南京市代谢性骨病防治研究中心 南京大学医学院附属鼓楼医院骨科
林
华
骨化三醇
• 来源：内源性 - 皮肤（主要） 肝脏 • 靶器官：骨、内分泌腺、神经、泌尿 生殖系统、肠道、皮肤、肌 肉、肿瘤等等。 • 作用环节：骨化三醇受体（VDR）
骨化三醇的生理作用
• 对肠道的作用： • 钙结合蛋白(CaBP)：骨化三醇 诱导合成，结合2个钙离子 • Ca-ATP酶-ALP：钙泵作用 —— 促进小肠钙、磷吸收
对肌肉、神经系统的调节
• 基因方式：肌母细胞的VDR • 非基因方式：在肌细胞膜水平调控 • 诱导合成神经生长因子 —— 提高肌力，缓解疼痛 增强神经肌肉协调性，防止跌倒
钙、骨化三醇与骨质疏松
• 钙： 人体最重要的元素 骨骼的生长、发育 神经介质传递 肌肉活动 细胞分泌 凝血功能
钙、骨化三醇与骨质疏松
骨化三醇临床应用的注意点
• 对于持续服用骨化三醇的患者应注 意钙剂摄入的控制，以有效地预防 钙在心脑血管、肾脏及消化系统的 异位沉积。钙摄入总量应低于600800mg/d，同时增加饮水量 • 建议：有意识提高饮食钙的摄入， 必要时再加用钙剂
骨化三醇：代谢性骨病全面
治疗的重要选择
• 矿化作用 • 成骨作用 • 胶原及蛋白聚糖合成 • 肌肉-神经功能调节 等等
钙与骨化三醇的联合
• 适量的钙与骨化三醇的联合应用， 是骨质疏松治疗的重要手段
• 机制：
肠钙吸收增加 — PTH分泌减少 促进不全钙化骨的完全钙化
骨化三醇应用可消除 高钙所致的副作用
• 人体内钙的平衡可通过低剂量的 骨化三醇补充而保持，骨质疏松 时骨化三醇的缺乏比钙的不足更 为重要。钙剂只有在骨化三醇的 作用下方可被骨骼有效的利用。
活性VitD的临床应用、监测
血清25（OH）D3水平是人体对活性 VitD是否缺乏的最佳评价指标，至 今认为32ng/ml（80nmpl/l）是其最 低 基 线 。 1 0 0 0 IU（25μg）/ 天 的 VitD补充对人体来说是绝对安全的
骨化三醇临床应用的注意点
• 钙调激素，注意“治疗窗”的 掌握与控制 • 尿钙、血钙的临床检测常规。 高尿钙症是活性VitD早期中毒 的重要指征。（女性<200mg/d ， 男<300mg/d。）
骨化三醇与继发性骨质疏松
• 辅助治疗的重要手段，主要通过对肠、 甲状旁腺、肾及骨骼的作用 • 免疫系统疾病：免疫功能的调节 • 肿瘤 ：细胞分化的调节
继发性骨质疏松治疗的前提： 原发疾病的控制和治疗
骨化三醇治疗骨质疏松骨折
• • • • 骨质疏松的治疗 继发骨质疏松的治疗 骨折的治疗 骨质量的提高
何谓正常活性VitD水平
• 大多数学者认为活性VitD的正常低限应 为25（OH）D3控制的PTH水平最低，其中 PTH的水平波动范围在80-120nmol/l以内， 目前认为PTH水平是反映体内活性VitD是 否不足的重要指标 • Parfitt认为轻度至中度的活性VitD不足 不会引起佝偻病和骨软化，但如同钙吸 收障碍一样会导致骨质疏松
• 垂体 • 胰腺
对蛋白聚糖合成的作用
• 通过对动物生长骺板的软骨 细胞培养发现：一定浓度的 骨化三醇可促进软骨细胞内 蛋白聚糖的合成
对免疫及细胞分化的调节
• 骨化三醇有一定的免疫调节功能：巨 噬细胞和激活的T细胞、B细胞上均有 VDR • 骨化三醇能诱导细胞的分化，抑制某 些肿瘤细胞的生长（恶性黑色素、乳 腺癌细胞、成骨肉瘤细胞等），并有 治疗白血病的可能性
• 促进骨形成 改善骨质量
wenku.baidu.com
骨化三醇与骨性关节炎
• 各种非生理的机械或免疫等因素 的影响，关节软骨基质降解、缺 失，伴随着关节软骨的异常修复 和软骨下骨的重建及骨赘形成 ： 骨性关节炎（OA）
• 软骨基质包括：水分、胶原、蛋白聚 糖和非胶原蛋白
骨化三醇对胶原的合成及蛋白聚糖 的合成均有良好的促进作用
钙、骨化三醇与骨质疏松
• 新近观点：钙对青少年骨骼生长 发育的促进作用是短暂的。绝经 早期的高钙补充无法减缓骨量的 丢失。日常生活中高钙食物的摄 入可预防骨质疏松的理论也是不 全面的。钙剂的功效近年来不断 受到怀疑
钙、骨化三醇与骨质疏松
• 更令人吃惊的是美国、瑞士等6 国老人院经5年多的流行病学研 究发现：补钙不仅不能降低骨 质疏松骨折的发生率，相反骨 质疏松患者高钙补充后髋部骨 折的发生率上升了50%，髋部骨 折发生率随钙剂的高量摄入而 明显增加
骨化三醇与关节臵换
• • • • 局部及全身骨质疏松治疗 假体稳定及其松动预防 全身肌力及关节功能恢复 预防和治疗异位钙化
活性VitD的临床应用
• 活性VitD水平的体内反映指标 • 何谓正常活性VitD水平 • VitD需求的剂量
• VitD补充剂量是否随年龄而变化
• VitD补充的安全高界 • 活性VitD的临床应用、监测
活性VitD水平的体内反映指标
• 血清25（OH）D3水平是人体内活 性VitD的真实反映指标，不仅如 此，它还提示了人体对钙的吸收 能力以及活性VitD3的功能
对骨骼的作用
• 骨化三醇与PTH协同促进破骨 细胞的溶骨。
• 研究发现：骨化三醇可能是通过 成骨细胞产生骨吸收浓度梯度， 从而促进破骨细胞的形成和溶骨 作用的发生。
对骨骼的作用
• 骨化三醇对骨形成和骨矿化的促进 作用是通过直接刺激成骨细胞而实 现的（VDR） 生理浓度骨化三醇 - 成骨功能↑ 药理浓度骨化三醇 - 破骨功能↑
骨化三醇的生理作用
• 对肾脏的作用： 促进钙、磷重吸收、促进成骨 • 近来的研究认为：骨化三醇直接 增加肾小管对钙的重吸收，但并 不直接增加肾小管对磷的重吸收， 对磷的重吸收是通过PTH被抑制 的间接作用而达到。
骨化三醇的生理作用
• 对骨骼的作用： 骨化三醇对骨代谢的影响是 双向性的，既可促进骨吸收、 骨溶解, 又能加速骨形成、 骨矿化, 同时又能调节骨胶 原的合成
VitD补充剂量是否随年龄而变化
•
这是一个很难说明的问题，因为 口服和皮肤合成的活性VitD无特异 性区别，且很难予以测定，但可以 肯定的是随着年龄的增大，人体将 越来越依赖口服补充VitD
VitD补充的安全高界
•
食品和营养协会（FNB）指定 2000IU（50μg）/天是VitD补充的 安全高界，这里必须说明的是活性 VitD中毒也是一个十分棘手的问题， 在此之前人们甚至提出VitD的补充 范围为1000IU-10000IU/天
钙与骨化三醇的联合
• 我们的研究证明：适量的钙与骨 化三醇的补充不仅可确实提高骨 量，还可有效地改善骨骼生物力 学性能，减少骨质疏松骨折的发 生
骨化三醇与骨折的治疗
1,25(OH)2D3：
• 骨折愈合过程中的重要系统性因子， 血浆中的1,25(OH)2D3定位于骨痂， 并在骨折愈合过程中调节细胞活性。 • 骨折愈合过程中，骨痂细胞膜上发现 骨化三醇受体/结合蛋白，提示骨化三 醇直接参与骨折的修复并发挥生物效 能。
对骨骼的作用
• 骨化三醇对骨胶原的合成也有 一定的影响
• 研究认为骨化三醇能促进脯氨酸 合成骨胶原，但也有研究发现骨 化三醇可抑制前胶原的转录
对内分泌腺的作用
• 甲状旁腺（PTH):骨化三醇可通
过增加肠钙吸收及提高钙的敏感性 而间接抑制PTH水平，也可直接抑 制甲状旁腺细胞增殖,抑制PTH的 合成与释放
• 钙元素的吸收减少是人体骨骼系 统退变的一个因素，但就大多数 骨骼代谢性疾病而言，如骨质疏 松，其根本的发病原因是由于体 内激素调节系统紊乱而导致的内 分泌代谢异常，这种代谢异常使 得骨骼对钙元素的摄取、吸收和 利用能力下降而出现病变
钙、骨化三醇与骨质疏松
• 传统观点：钙与人体骨量密 切相关，钙可使青少年骨骼 生长发育加速，骨矿含量增 加。补钙是老年人防治骨质 疏松的重要手段
VitD需求的剂量
这是一个十分重要但依然有待 继续研究的问题，食品和营养委员 会 ( The Food and Nutrition Board ,FNB）推荐剂量为老人600IU （15μg）/天，Vieth则认为至少老 人应补充800IU（20μg）/天，而高 限为4000IU（100μg）/天
谢 谢
THANK YOU !
骨化三醇与骨骼相关 疾病的治疗
南京市代谢性骨病防治研究中心 南京大学医学院附属鼓楼医院骨科
林
华
骨化三醇
• 来源：内源性 - 皮肤（主要） 肝脏 • 靶器官：骨、内分泌腺、神经、泌尿 生殖系统、肠道、皮肤、肌 肉、肿瘤等等。 • 作用环节：骨化三醇受体（VDR）
骨化三醇的生理作用
• 对肠道的作用： • 钙结合蛋白(CaBP)：骨化三醇 诱导合成，结合2个钙离子 • Ca-ATP酶-ALP：钙泵作用 —— 促进小肠钙、磷吸收
对肌肉、神经系统的调节
• 基因方式：肌母细胞的VDR • 非基因方式：在肌细胞膜水平调控 • 诱导合成神经生长因子 —— 提高肌力，缓解疼痛 增强神经肌肉协调性，防止跌倒
钙、骨化三醇与骨质疏松
• 钙： 人体最重要的元素 骨骼的生长、发育 神经介质传递 肌肉活动 细胞分泌 凝血功能
钙、骨化三醇与骨质疏松
骨化三醇临床应用的注意点
• 对于持续服用骨化三醇的患者应注 意钙剂摄入的控制，以有效地预防 钙在心脑血管、肾脏及消化系统的 异位沉积。钙摄入总量应低于600800mg/d，同时增加饮水量 • 建议：有意识提高饮食钙的摄入， 必要时再加用钙剂
骨化三醇：代谢性骨病全面
治疗的重要选择
• 矿化作用 • 成骨作用 • 胶原及蛋白聚糖合成 • 肌肉-神经功能调节 等等
钙与骨化三醇的联合
• 适量的钙与骨化三醇的联合应用， 是骨质疏松治疗的重要手段
• 机制：
肠钙吸收增加 — PTH分泌减少 促进不全钙化骨的完全钙化
骨化三醇应用可消除 高钙所致的副作用
• 人体内钙的平衡可通过低剂量的 骨化三醇补充而保持，骨质疏松 时骨化三醇的缺乏比钙的不足更 为重要。钙剂只有在骨化三醇的 作用下方可被骨骼有效的利用。
活性VitD的临床应用、监测
血清25（OH）D3水平是人体对活性 VitD是否缺乏的最佳评价指标，至 今认为32ng/ml（80nmpl/l）是其最 低 基 线 。 1 0 0 0 IU（25μg）/ 天 的 VitD补充对人体来说是绝对安全的
骨化三醇临床应用的注意点
• 钙调激素，注意“治疗窗”的 掌握与控制 • 尿钙、血钙的临床检测常规。 高尿钙症是活性VitD早期中毒 的重要指征。（女性<200mg/d ， 男<300mg/d。）
骨化三醇与继发性骨质疏松
• 辅助治疗的重要手段，主要通过对肠、 甲状旁腺、肾及骨骼的作用 • 免疫系统疾病：免疫功能的调节 • 肿瘤 ：细胞分化的调节
继发性骨质疏松治疗的前提： 原发疾病的控制和治疗
骨化三醇治疗骨质疏松骨折
• • • • 骨质疏松的治疗 继发骨质疏松的治疗 骨折的治疗 骨质量的提高
何谓正常活性VitD水平
• 大多数学者认为活性VitD的正常低限应 为25（OH）D3控制的PTH水平最低，其中 PTH的水平波动范围在80-120nmol/l以内， 目前认为PTH水平是反映体内活性VitD是 否不足的重要指标 • Parfitt认为轻度至中度的活性VitD不足 不会引起佝偻病和骨软化，但如同钙吸 收障碍一样会导致骨质疏松
• 垂体 • 胰腺
对蛋白聚糖合成的作用
• 通过对动物生长骺板的软骨 细胞培养发现：一定浓度的 骨化三醇可促进软骨细胞内 蛋白聚糖的合成
对免疫及细胞分化的调节
• 骨化三醇有一定的免疫调节功能：巨 噬细胞和激活的T细胞、B细胞上均有 VDR • 骨化三醇能诱导细胞的分化，抑制某 些肿瘤细胞的生长（恶性黑色素、乳 腺癌细胞、成骨肉瘤细胞等），并有 治疗白血病的可能性
• 促进骨形成 改善骨质量
wenku.baidu.com
骨化三醇与骨性关节炎
• 各种非生理的机械或免疫等因素 的影响，关节软骨基质降解、缺 失，伴随着关节软骨的异常修复 和软骨下骨的重建及骨赘形成 ： 骨性关节炎（OA）
• 软骨基质包括：水分、胶原、蛋白聚 糖和非胶原蛋白
骨化三醇对胶原的合成及蛋白聚糖 的合成均有良好的促进作用
钙、骨化三醇与骨质疏松
• 新近观点：钙对青少年骨骼生长 发育的促进作用是短暂的。绝经 早期的高钙补充无法减缓骨量的 丢失。日常生活中高钙食物的摄 入可预防骨质疏松的理论也是不 全面的。钙剂的功效近年来不断 受到怀疑
钙、骨化三醇与骨质疏松
• 更令人吃惊的是美国、瑞士等6 国老人院经5年多的流行病学研 究发现：补钙不仅不能降低骨 质疏松骨折的发生率，相反骨 质疏松患者高钙补充后髋部骨 折的发生率上升了50%，髋部骨 折发生率随钙剂的高量摄入而 明显增加