药物化学课件 第九章 抗菌药和抗真菌药

磺胺甲恶唑
O S O N H
o
N
CH3 CH3
O S H 2N
O N N H N
H2N
磺胺异恶唑
O O O S N H N N O
磺胺嘧啶
H2N
磺胺地索辛
到了20世纪40年代，磺胺类 药物的发展达到了高峰，合成的 磺胺类衍生物已达5500多种，同 时对其作用机制的研究也取得重 大进展。
代表药物： 磺胺嘧啶 Sulfadiazine
合成
诺氟沙星的合成 环丙沙星的合成
诺氟沙星的合成
F Cl F C2H5OCH=C(COOC2H5)2 NH2 Cl NH C(COOC2H5)2 CH 二苯醚
O F F COOC2H5 N H (C2H5)2SO4 DMF Cl Cl
O COOC2H5 N C2H5 NaOH
O F COOH N C2H5 N H
HN NH
O F COOH N C2H5
DMSO N
Cl
环丙沙星的合成
O COOH Cl F Cl O
H3C SO3H
COOC2H5 COOC2H5
COCl Cl SO2Cl H2C(COOC2H5)2 F Cl Cl
CCH
F Cl O C HC(OC2H5)3 Ac2O Cl C COOC2H5

根据代谢拮抗原理设计得到，与 对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成 酶。
OH COONa H2N 对氨基水杨酸钠
利福平
磺胺类抗菌药物的发展概述
磺胺类药物是30年代发现的能有 效防治全身性细菌性感染疾病的第 一代化学治疗药物，它的发现开创 了化学治疗的新纪元。
O S H2N
NH2 N H2N N
O NH2
O O O N N COOH 西洛沙星
C 2H 5
O N N HN N N
O OH . H O 3 2
吡哌酸
8-乙基-5-氧-5，8-二氢-2-（1哌嗪基）吡啶并[2，3-d]嘧啶6-羧酸三水合物
第三代：以1979年的诺氟沙星上市 为标志
特点：抗菌谱广，对革兰氏阴性、 阳性菌有效，耐药性低，副作用小， 且具有较好的药代动力学性质。
异喹啉类和硝基呋喃类抗菌药 （Antibacterial Isoquinolines and Nitrofurantoins）
概况
该类药物主要用于治疗肠道、泌尿系统细菌感 染 1946年发现2-硝基呋喃衍生物具有杀菌作用， SAR表明，分子中的硝基是不可缺少的，该类 药物的母核是5-硝基呋喃甲醛 呋喃西林是最早使用，其MIC在5-10ug/ml，但 体内不稳定，几乎没有活性，所以只能作为消 毒防腐剂 该类药物在合成抗菌药物中没有地位

O2N
O
CH=N R
母核为：5-硝基呋喃甲醛
R NHCONH2 呋喃西林
N O O N
O
呋喃唑酮
NH O
呋喃旦啶
O2N
O N CONHN=CHCH=CH
O
NO2
硝呋丙腙
O O [ H3CO N OCH3 ] Cl 2 H2O
氯化小辟碱
（盐酸黄连素）
第四节 抗结核药 （Tuberculostatics）
1 2 3
4
氧氟沙星
CH3
O F N CH3 N O N H CH3 COOH
左氟沙星
O F N HN 依诺沙星
O F N H3C N 培氟沙星 N C2H5 COOH
COOH N C2H5
喹诺酮类药物的构效关系
O
5 6 7 8 1 4 3
COOH N R
2
1位取代基：最合适的 长 度 为 0.42nm ， 相 当 于一个乙基的长度， 也可以是乙基体积相 似的电子等排体如乙 烯基、氟乙基等，若 为环丙基取代，活性 大于乙基取代。 2位不适合任何取代基， 否则活性消失或减弱 。 3位的羧基和 4位的酮 是产生药效必须的， 被其他基团取代时活 性消失。
N
O Dihydropteridine H2N HN N N N H N H
COOH O HO NH2 HN O Glutamic Acid OH O N N O N H COOH N H H2N Dihy dropteroate OH synthase O N H O N H COOH OH O
NH2NH2 . H2O
H2NHN
OCH3 OCH3 OCH3
K3Fe(CN)6 NH4OH
OHC
OCH3 OCH3 OCH3
CH3OCH2CH2CN
H3CO N
OCH3 OCH3 OCH3
NH2 NH2 H2NC=NH . HNO3 CH3ONa H2N N N OCH3 OCH3 OCH3
第三节
COOH p-Aminobenzoic Acid H2N O Dihydropteridinephosphate HN N N N H O
磺胺药物 作用部位
O P O P O OH OH OH
Dihydrof olic Acid
H2N
甲氧苄胺嘧啶 的作用部位
H2N
p-Aminobenzoy lglutamic Acid O COOH N H N H Tetrahydrof olic Acid OH O O O S NHR N N N H N H HN H2N N

第一代： 特点：抗菌谱窄，抗革兰氏阴性菌，对革兰氏阳性菌和绿脓 杆菌无效，易产生耐药
O
COOH 萘啶酸 CH3 N N C 2 H5 O N N N N C2 H 5 COOH 吡咯酸
N
第二代：
特点：对革兰氏阴性菌的作用较强，较少耐药。
吡哌酸甚至对绿脓杆菌也有效
O N N N H N N C 2H 5 COOH 吡哌酸
诺氟沙星经日光照射30天后的三种分解产物
O F N HN N C2H5 COOH 诺氟沙星
O F H N NH 2 N C2 H5 COOH F H2 N
O COOH N C2 H5 OHC N F N
O COOH N C2 H5
O F N HN N C2H5 COOH 诺氟沙星
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
概述
结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性疾 病，病菌进入体内繁殖较慢，产生的病 理变化复杂、病程长、病变差异大。由 于结核杆菌的细胞上富有类脂，故对酸、 碱、醇和某些消毒剂具有高度稳定性。 结核病的传染途径为呼吸道传染，80% 以上发于肺部 抗结核药需要长期用药

发展
1944年，发现链霉素体内、体外均对结 核杆菌有明显抑制作用，因此它成为第 一个用于临床的有效抗结核药 1946年，发现对氨基水杨酸钠，对结核 杆菌有抑制作用，但不杀灭 1952年发现作用更强的异烟肼，对结核 杆菌杀灭作用，以后又发现了吡嗪酰胺 1962年发现盐酸乙胺丁醇




磺胺类药物抗菌增效剂
二氢叶酸还原酶抑制剂
甲氧苄啶 Trimethoprim
NH2 N H2N N OCH3 OCH3 OCH3
5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺(5[(3,4,5- Trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimi dinediamine)。别名：甲氧苄氨嘧啶
Sulf onamides H2N
O O S NHR HN H2N
O
O
H N N H
H2N
COOH
H2N
SO2NH2
O 2.3A O
H C N H 6.7A 2.4A RN
O O
H S N H 6.9A
对氨基苯甲酸（PABA）
N-取代磺胺
-0.4610
-0.3427 +0.0845
O
H2N
C
O
+0.1556

O
5 6 7 8 1 4 3
COOH N R
2
5位以氨基取代时活性最好，
活性约增强2-16倍，如斯帕 沙星。也可以甲基取代，如 妥美沙星。
6位F的引入可以增强药物
O
5 6 7 8 1 4 3
对细菌细胞壁的穿透力，大 概的顺序是 F›Cl›CN›NH2›H
7位引入取代基有利于增强
COOH N R
2
抗菌活性，以哌嗪基取代作 用最好。
8位取代基与化合物的光毒
性有关，尤其是以F 取代光 毒性最大，如斯帕沙星，如 巴罗沙星。
CH3 F N N
O COOH N
妥美沙星
喹诺酮类药物的光不稳定性
O F N HN N C 2H 5 COOH 诺氟沙星
是喹诺酮类药物中的代表药物，由于分子中6 位F和7位哌嗪的存在，具有良好的组织渗透性和 药代动力学性质，抗菌谱广，临床上用于治疗敏 感菌引起的尿路、肠道感染。
O F N HN N COOH
环丙沙星
O F N HN N
O F N H NH2 N COOH
光照分解产物
（条件：1%水溶液经5万Lux光照12h）
O F N HN N COOH
环丙沙星
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧 代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸
毒性

3-COOH 4-CO的存在 存在光毒性 影响CPY450酶的活性 中枢毒性 胃肠道和心脏毒性
+0.0754 H 2N
S+0.8662 2 NH O
+0.0492
OH
+0.0302
磺胺类药物的基本化学结构
构效关系
4
1
R1NH
SO2NHR2

氨基与磺酰氨基必须互成对立，邻位或间位异 构体均无抑菌活性 苯环用其它环代替，或在苯环上引入其它基团， 将使抑菌作用降低或完全消失 以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰 氨基时，均使抑菌作用降低 磺酰氨基N上单取代使抗菌活性增强，尤其以 杂环取代活性增强明显 对位氨基若被在体内可转变为游离-NH2的取代 基替代时，可保留抗菌活性
O S
Sulfanilamide
O NH2
Sulfamidochrysoidine
O H3C HN NaO3S O OH N N S
O NH2
O S CH3CO HN
O NH2
SO3Na
Prontosil Soluble
O S H2N
O O N H CH3
H2N
O S
O N N H
O
CH3
磺胺醋酰
第九章 化学治疗药
（Chemotherapeutic Agents）
第一节 喹诺酮类抗菌药 （Quinolones AntibacterialAgents）
学习内容
喹诺酮类药物的发展 喹诺酮类药物的构效关系 喹诺酮类药物的不稳定性
喹诺酮类药物的发展
1962年萘啶酸发现，开始该类药物的研究 该类药物具有两个显著特点： 1、抗菌谱广、毒性低，不易产生耐药，其 抗菌作用甚至可以与第三、四代的头孢菌素相 比； 2、可以通过化学合成方法得到，比用发酵 法制备抗生素来源容易，价格低廉 该类药物的发展在世界范围受到重视，已合成 的化合物超过10万个，至今已开发和正在开发 的品种有50多种
理化性质 作用机制 衍生物

NH2 N H2N N
衍生物 OCH
S OCH3
3
美替普林
NH2 N H2N N
NH2 N H2N N
OCH3 Br OCH3
溴莫普林
OCH3 O OCH3
四氧普林
O
O HO OH OH OH
Trimethoprim的合成
O (CH3)2SO4 NaOH HO OCH3 CH OH H3CO 3 OCH3 OCH3 O H2SO4 O OCH3 OCH3 OCH3
O S H 2N O N N H N
化学名： N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺(4-Amino-N-2pyrimidinylbenzenesulfonamide)。

性质
理化性质：酸碱两性 药动学性质：脑脊髓液中浓度高

OH N NH2 N N N H
O CH2O P OH
O O P OH OH + H2N COOH
磺 胺 类 及 对 细 菌 叶 酸 生 物 合 成 的
TMP
作磺 用胺 机类 制抗 菌 药 物 的

N NH2 N NH
二氢叶酸合成酶
磺胺类药物作用点
OH N N N H CH2NH CONHCHCH2CH2COOH COOH
二氢叶酸还原酶
TMP作用点
OH
H N N
CH2NH
CONHCHCH2CH2COOH COOH
NH2
CCH2COOC2H5
Cl F Cl O C Cl C CH NH F Cl COOC2H5 NaH NaOH
CH OC2H5 F Cl
O F F COOH N N H N
O COOH N
Cl
第二节 抗结核药
CONHNH2
N 异烟肼
概况
异烟肼对复制的病原微生物有杀死作用，而对 非复制的病原微生物只有抑制作用。 异烟肼做成腙后仍有活性。Eg：异烟腙、葡烟 腙等 异烟肼可与金属离子络合，即使是微量的金属 离子，故在配制时应避免与金属容器接触。 其吸收受食物影响，且具个体差异。
R2wenku.baidu.comR3
7 5 6
O
4 3
COOH
2 8
喹啉羧酸类
R4 N NH R5 H H 药物 诺氟沙星 环丙沙星
R4
N1 R1
R5
R1 C2H 5
R2 H
R3 F
H
F
N
NH
C2H 5
H
F
N
NH CH3
CH3
H
洛美沙星
NH2
F
N
NH CH3
F
斯帕沙星
8
O
7 6 5
F N CH3 N
9 10
COOH
N O