肿瘤及其他细胞增生性疾病的修

RNA 病毒感染宿主 逆转录
表达蛋白质 包装成病毒颗粒
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再次感染宿主
肿瘤
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RNA病毒粒子
逆转录酶
DNA前病毒
DNA
病毒RNA
RNA DNA
c-onc
V-onc
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– 真核生物内含子的结构基础，相应病毒癌基因 无内含子
– 表达的蛋白质功能有差别
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细胞增生性疾病
成熟的个体细胞增生速度超过细胞死亡的速度引 起的疾病 – 肿瘤
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肿瘤及其他细胞增生性疾病的修
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肿瘤及其他细胞增生性疾病的修
肿瘤细胞增生性的分子机制
基因突变 – 原癌基因活化或抑癌基因失活 – 促凋亡基因失活或抑凋亡基因功能增加 – DNA修复基因失活----- 引起细胞增生及凋亡 平衡失调
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细胞凋亡 – 细胞生理性死亡，特定基因的程序性表达而介 导的细胞死亡 – 正常生物个体发育过程中一个程序性的环节， 以此维持在不同的环境下组织中细胞数目的平 衡
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– 细胞凋亡的时相与形态变化
诱因
凋亡信号
不可逆转位点
隐性时相
审判阶段
定型阶段
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p53基因
– 染色体定位，11个外显子，编码53KD肽链
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细胞癌基因的活化
– 正常的原癌基因转变为具有使细胞转化功能的 癌基因的过程
– 活化的分子机制
– 基因的自身突变---缺失、插入、替换等 – 基因扩增---增加基因拷贝数----表达产量增加
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– DNA重排/染色体易位----基因序列交换-----产物功能改 变
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正常细胞
DNA损伤
DNA修复
DNA损伤
DNA修复基因失活
DNA修复失败
体细胞基因突变
DNA修复缺陷 抑癌基因失活
原癌基因活化
抑癌基因失活
凋亡基因失调
细胞增生>细胞死亡
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肿瘤细胞
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细胞增殖调控失衡——肿瘤
癌基因——基因编码产物能够促进肿瘤的 发生与发展
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– 是细胞生长的必需基因，生理功能是调节细胞 的生长和分化
–基因突变后导致肿瘤的发生——癌基因的激活
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细胞增生过程
生长因子与受体结合 结合复合物活化细胞内信号转导蛋白 产生胞内内信号分子或蛋白激酶级联反应 活化核内转录因子或诱导转录因子表达 细胞进入细胞周期进程，导致细胞增生
恶性肿瘤细胞中相应基因应有所改变，包括点突 变、片段缺失或表达缺陷
在该基因缺陷的恶性肿瘤细胞中导入野生型(正 常)基因将部分或全部抑制恶性表型
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抑癌基因存在的依据
肿瘤与正常细胞融合，或在肿瘤细胞中导入正常 细胞的染色体，都可获得无致癌性的杂合细胞， 提示正常的细胞中可能有抑制肿瘤的基因存在。
肿瘤及其他细胞增生性疾病 的分子机制
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细胞的增殖与细胞凋亡
正常 – 细胞的增殖与凋亡存在着一个平衡的状态
异常 – 平衡破坏，细胞进入无限增生，形成疾病
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正常细胞周期： 静止期（G0） 间期（G1、S、G2） 分裂期（M）
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至今发现30多种抑癌基因，其中两个典型而又重 要的基因是：编码Rb蛋白质和p53蛋白质的基因
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抑癌基因的功能
诱导细胞分化，维持基因组稳定，促发诱导细 胞凋亡
对生长起负调控作用，能抑制细胞的恶性生长 如发生突变，不能表达正常产物或编码产物活
性受到抑制，细胞增值调控失衡，引发肿瘤 产物功能多样化 P144
执行时相
形态改变
核浓缩、染色体断裂、细胞体积缩小、凋亡小体
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– 细胞凋亡的关键分子-----胱天蛋白酶
酶原形式 级联活化激活
酶原
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酶原激活
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细胞增殖
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细胞凋亡
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– 在体外能转化细胞，体内能使宿主产生肿瘤的 基因-----癌基因（v-src)
– 它不是编码病毒的结构成分，对病毒复制（生 命周期）也没有作用
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病毒基因组结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env
src LTR
调节和 产生病毒 产生反转录 产生病毒 产生酪氨酸 启动转录 核心蛋白 酶和整合酶 外膜蛋白 激酶
抑癌基因——基因编码产物能够抑制肿瘤 的发生与发展
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癌基因
存在于细胞内或病毒内，编码产物能促使正常 细胞恶性转化---- 发生恶性突变的基因
病毒癌基因 ---- 存在于反转录病毒基因 原癌基因 ---- 细胞中的癌基因
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病毒癌基因
– 病毒基因启动子插入及增强子的插入
多种活化机制的协同
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抑癌基因
其编码产物起着抑制细胞增殖信号转导，负性调 节细胞周期，抑制细胞增殖的作用
与癌基因是相互制约，相互协调 抑癌基因的丢失，会导致肿瘤的发生
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具备条件
在癌的相应正常组织中必须有正常的表达
病毒癌基因的编码序列有突变，其表达的蛋白质有 很强的对细胞进行转化的活性
细胞癌基因表达产物具有正向调节细胞增殖的作用
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细胞癌基因的功能 – 基因序列的高度保守、功能相同---- 看家基因 – 维持细胞正常生理功能、调节细胞生长与增生 – 编码的蛋白产物
生长因子、生长因子受体、信号转导分子、转录因子、 细胞周期蛋白等
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细胞癌基因 – 存在与正常宿主细胞中的与病毒癌基因同源的 基因-----原癌基因(c-src) – 促进正常细胞的生长、增殖、分化和发育
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病毒癌基因与细胞癌基因的差别
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原癌基因与病毒癌基因的关系
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