药物性肝损伤诊治指南解读PPT课件
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药物代谢酶和HLA等的基因多态性与某些患者对特 定药物的肝毒性易感性增加相关。
肝细胞再生和肝组织的修复能力是肝损伤进展或消 退的内在决定因素。
外源性炎症既是DILI的独立易感因素，也是DILI进 展的促进因素。而药物或其代谢产物也可激发肝内 炎症应答，促使DILI进展。
.
9
发病机制
除固有免疫外，针对药物及其代谢产物和药物修饰蛋白的适 应免疫参与特异质性DILI的发病机制。目前多认为适应性免 疫攻击是DILI发生的最后共同事件。
.
5
遗传背景相关的危险因素
药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性
能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证
.
6
非遗传背景相关的危险因素
高龄可能是易感因素
女性可能对米诺环素、甲基多 巴易感，易于呈自免肝（AIH） 的特点
有基础肝病者更易发生DILI的 证据有限。一旦发生，死亡风 险更高。糖尿病可能是某些药 物引起DILI的易感因素。
内质网应激反应（ERSR）是一种自稳性适应性反应，但持久 且过强的ERSR将促进肝损伤。
氧化应急可通过多种机制引起肝损伤。而肝细胞线粒体既是 肝内活性氧的主要来源，也是易受氧化应激攻击的细胞器之
一，线粒体受损必将进一步促进肝损伤。
药物可通过多种信号通路诱导肝细胞凋亡、坏死和自噬性死 亡等。
应开展我国的DILI前瞻性研究，建立DILI患者的临床数据库
2015年10月25.日正式发布，北京
3
流行病学
DILI在一般人群中的发病率很难估算。
在发达国家，DILI发病率估计介于1/100 000～20/100 000 或更低 。
在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的DILI发病率等流行病 学研究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。
我国传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）和膳 食补充剂（DS）应用广泛，
背景
DILI的定义： 药物性肝损伤（Drug-
Induced Liver Injury， DILI）是指处方或非处 方化学药、生物制剂、 传统中药（TCM）、天 然药（NM）、保健品 （HP）、膳食补充剂 （DS）及其代谢产物乃 至辅料所诱发肝损伤。
.
1
全球首个关于DILI的临床指南颁布
2014.6美国胃肠病学会 （ACG）
药物的化学性质、剂量、疗程， 以及药物相互作用常可影响 DILI 的潜伏期、临床表型、病 程和结局
酗酒可增加个体对甲氨蝶呤、 对乙酰氨基酚（APAP）、抗结 核药物等引发DILI的易感性
由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险，
因此，指南未提出专门. 的推荐意见
7
肝脏对药物毒性的耐受性、适应性和易感性
.
12
基于受损靶细胞分型
肝细胞损伤型 ALT>3N或R值>=5
胆汁淤积型 ALP>2N或R值<2
不同药物可引起相同类型的肝损 伤，同种药物在不同个体中也可
能引起不同类型的肝损伤
混合型 R值=2-5
ALT最高实测值（首次）/正常上限 R值= ALP最高实测值（首次）/正常上限
肝血管损伤型
.
13
●肝血管损伤型DILI • 肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病
●耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的 生化学证据
●适应性：是指治疗期间出现肝损伤生化学证 据，但继续用药后恢复正常
●易感性：是指药物治疗过程中甚至停药后出 现DILI，且不能呈现适应性缓解
.
8
发病机制
DILI发生、发展及转归往往是多种机制先后或共同 作用的结果。
某些药物及其代谢产物具有直接肝毒性，并可进一 步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。
（SOS/VOD） • 紫癜性肝病（PH） • 巴德-基亚里综合征（BCS) • 特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬
化和门静脉栓塞 • 肝脏结节性再生性增生（NRH）
.
14
DILI检查
目前尚缺乏DILI诊断的特异性生物标志物。临床常用 血清ALT、ALP、GGT、TBil及INR等指标来评估是否 存在DILI及DILI的临床类型和严重程度。
宿主因素（基因多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、 糖尿病、HIV感染、营养状态等）、药物因素（化学性质、剂 量、疗程及联合用药等）和环境因素（过量饮酒等）均可影响 宿主对DILI的易感性。
不同药物可导致相同类型的肝损伤，同一种药物在不同人群中 也可导致不同类型的肝损伤。
.
4
流行病学
引起DILI的药物：已知全球有1100多种上 市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体 类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗 结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用 药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激 素类药物、某些生物制剂和 TCM-NM-HPDS 等。
目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、N-乙酰基-对-苯 醌亚胺（NAPQI）和对乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加 合物对APAP引起的肝损伤具有特异性，其他如CK18FL、CK-18Fr、HMGB1、miR-122及MPs等多种 新的或潜在生物标志物对DILI诊断和预后判断的价值 尚不确定。
和生物样品库，为有关DILI发病机制的深入研究提供有价值
的素材和依据。
.
10
DILI临床分类
基于发病机制分型：固有型DILI和特异质型DILI（免疫特异 质型DILI 、遗传特异质型DILI ）
固有型 DILI（药物来自百度文库直接肝毒性）：是指摄入体内的 药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂 量依赖 性，通常可预测。
涉及DILI的风险因素、 诊断/鉴别诊断、再激发、 治疗等各方面
膳食补充剂（HDS）引起 的DILI
慢性肝病（CLD）中的 DILI问题
.
2
中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布
背景 流行病学 危险因素 发病机制 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望
特异质型DILI：药物基因组学相关的遗传多态性。发生 机制涉及药物代谢、转运、排泄、免疫反应及损伤后的 修复能力等。其深层次原因与机体特异的基因多态性相 关。
.
11
基于病程分型
急性DILI
慢性DILI
DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续 异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学 证据
肝细胞再生和肝组织的修复能力是肝损伤进展或消 退的内在决定因素。
外源性炎症既是DILI的独立易感因素，也是DILI进 展的促进因素。而药物或其代谢产物也可激发肝内 炎症应答，促使DILI进展。
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发病机制
除固有免疫外，针对药物及其代谢产物和药物修饰蛋白的适 应免疫参与特异质性DILI的发病机制。目前多认为适应性免 疫攻击是DILI发生的最后共同事件。
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遗传背景相关的危险因素
药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统（HLA）等的基因多态性
能否用于临床，尚需大样本、设计良好的临床研究验证
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6
非遗传背景相关的危险因素
高龄可能是易感因素
女性可能对米诺环素、甲基多 巴易感，易于呈自免肝（AIH） 的特点
有基础肝病者更易发生DILI的 证据有限。一旦发生，死亡风 险更高。糖尿病可能是某些药 物引起DILI的易感因素。
内质网应激反应（ERSR）是一种自稳性适应性反应，但持久 且过强的ERSR将促进肝损伤。
氧化应急可通过多种机制引起肝损伤。而肝细胞线粒体既是 肝内活性氧的主要来源，也是易受氧化应激攻击的细胞器之
一，线粒体受损必将进一步促进肝损伤。
药物可通过多种信号通路诱导肝细胞凋亡、坏死和自噬性死 亡等。
应开展我国的DILI前瞻性研究，建立DILI患者的临床数据库
2015年10月25.日正式发布，北京
3
流行病学
DILI在一般人群中的发病率很难估算。
在发达国家，DILI发病率估计介于1/100 000～20/100 000 或更低 。
在我国以往缺乏大规模、面向普通人群的DILI发病率等流行病 学研究。目前正在进行全国性大规模流行病学调查。
我国传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）和膳 食补充剂（DS）应用广泛，
背景
DILI的定义： 药物性肝损伤（Drug-
Induced Liver Injury， DILI）是指处方或非处 方化学药、生物制剂、 传统中药（TCM）、天 然药（NM）、保健品 （HP）、膳食补充剂 （DS）及其代谢产物乃 至辅料所诱发肝损伤。
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全球首个关于DILI的临床指南颁布
2014.6美国胃肠病学会 （ACG）
药物的化学性质、剂量、疗程， 以及药物相互作用常可影响 DILI 的潜伏期、临床表型、病 程和结局
酗酒可增加个体对甲氨蝶呤、 对乙酰氨基酚（APAP）、抗结 核药物等引发DILI的易感性
由于目前并无证据证明某一个因素是所有DILI的主要风险，
因此，指南未提出专门. 的推荐意见
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肝脏对药物毒性的耐受性、适应性和易感性
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基于受损靶细胞分型
肝细胞损伤型 ALT>3N或R值>=5
胆汁淤积型 ALP>2N或R值<2
不同药物可引起相同类型的肝损 伤，同种药物在不同个体中也可
能引起不同类型的肝损伤
混合型 R值=2-5
ALT最高实测值（首次）/正常上限 R值= ALP最高实测值（首次）/正常上限
肝血管损伤型
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●肝血管损伤型DILI • 肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病
●耐受性：是指药物治疗期间未出现肝损伤的 生化学证据
●适应性：是指治疗期间出现肝损伤生化学证 据，但继续用药后恢复正常
●易感性：是指药物治疗过程中甚至停药后出 现DILI，且不能呈现适应性缓解
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发病机制
DILI发生、发展及转归往往是多种机制先后或共同 作用的结果。
某些药物及其代谢产物具有直接肝毒性，并可进一 步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。
（SOS/VOD） • 紫癜性肝病（PH） • 巴德-基亚里综合征（BCS) • 特发性门静脉高压症（IPH）的肝汇管区硬
化和门静脉栓塞 • 肝脏结节性再生性增生（NRH）
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DILI检查
目前尚缺乏DILI诊断的特异性生物标志物。临床常用 血清ALT、ALP、GGT、TBil及INR等指标来评估是否 存在DILI及DILI的临床类型和严重程度。
宿主因素（基因多态性、年龄、性别、妊娠、各类基础肝病、 糖尿病、HIV感染、营养状态等）、药物因素（化学性质、剂 量、疗程及联合用药等）和环境因素（过量饮酒等）均可影响 宿主对DILI的易感性。
不同药物可导致相同类型的肝损伤，同一种药物在不同人群中 也可导致不同类型的肝损伤。
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流行病学
引起DILI的药物：已知全球有1100多种上 市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体 类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗 结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用 药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激 素类药物、某些生物制剂和 TCM-NM-HPDS 等。
目前仅有吡咯-蛋白加合物对土三七、N-乙酰基-对-苯 醌亚胺（NAPQI）和对乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加 合物对APAP引起的肝损伤具有特异性，其他如CK18FL、CK-18Fr、HMGB1、miR-122及MPs等多种 新的或潜在生物标志物对DILI诊断和预后判断的价值 尚不确定。
和生物样品库，为有关DILI发病机制的深入研究提供有价值
的素材和依据。
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10
DILI临床分类
基于发病机制分型：固有型DILI和特异质型DILI（免疫特异 质型DILI 、遗传特异质型DILI ）
固有型 DILI（药物来自百度文库直接肝毒性）：是指摄入体内的 药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂 量依赖 性，通常可预测。
涉及DILI的风险因素、 诊断/鉴别诊断、再激发、 治疗等各方面
膳食补充剂（HDS）引起 的DILI
慢性肝病（CLD）中的 DILI问题
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中华医学会肝脏病学分会首部DILI临床诊治指南颁布
背景 流行病学 危险因素 发病机制 临床分型和表现 实验室、影像学和病理检查 诊断、鉴别诊断 治疗 预后 预防、管理和展望
特异质型DILI：药物基因组学相关的遗传多态性。发生 机制涉及药物代谢、转运、排泄、免疫反应及损伤后的 修复能力等。其深层次原因与机体特异的基因多态性相 关。
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基于病程分型
急性DILI
慢性DILI
DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续 异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学 证据