前列腺癌治疗药物-雄激素受体(AR)抑制剂

前列腺癌治疗药物-雄激素受体（AR）抑制剂

寇芮

前列腺癌(Postate cancer, PCa)是一种常见的男性恶性肿瘤，在全球范围内的发病率仅次于肺癌，排在所有男性恶性肿瘤第二位，居发达国家死亡率为癌症总死亡率的第三位[1]。中国前列腺癌发病率逐年递增，预计到2020年前列腺癌将会成为我国男性癌症死亡的第三大疾病[2]。

引起前列腺癌的危险因素尚未明确，但是其中一些已经被确认。最重要的因素之一是遗传。如果一个直系亲属（兄弟或父亲）患有前列腺癌，其本人患前列腺癌的危险性会增加1倍。2个或2个以上直系亲属患前列腺癌，相对危险性会增至5~11倍。流行病学研究发现有前列腺癌阳性家族史的患者比那些无家族史患者的确诊年龄大约早6~7年[3]。前列腺癌患病人群中一部分亚人群（大约9%）为“真实遗传性前列腺癌”，指的是3个或3个以上亲属患病或至少2个为早期发病（55岁以前）。外源性因素会影响从所谓的潜伏型前列腺癌到临床型前列腺癌的进程。这些因素的确认仍然在讨论中，但高动物脂肪饮食是一个重要的危险因素。其他危险因素包括维生素E、硒、木脂素类、异黄酮的低摄入。阳光暴露与前列腺癌发病率呈负相关，阳光可增加维生素D的水平，可能是前列腺癌的保护因子[4]。在前列腺癌低发的亚洲地区，绿茶的饮用量相对较高，绿茶可能为前列腺癌的预防因子[5]。

前列腺癌发病早期是对雄激素依赖性的，其前期治疗主要采用雄激素去除疗法（Androgen deprivation therapy，ADT），包括手术去势法和药物去势法。大多数前列腺癌患者早期对雄激素去势治疗（ADT）效果良好，病情得到缓解，但ADT不能治愈前列腺癌，经过14～30个月的中位治疗时间后，几乎所有患者病变都将逐渐发展为去势抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC)，当病情复发进展到CRPC后患者对ADT不再敏感，其中位生存期小于20个月[6]。

目前治疗CRPC的药物主要有雄激素合成抑制剂或雄激素受体拮抗剂。

阿比特龙（abiraterone，Zytiga）具有选择和不可逆性抑制细胞色素P450（CYP 450）17,20 裂解酶，通过抑制肿瘤细胞雄激素合成的关键酶CYP17来降低肿瘤细胞内雄激素浓度，治疗CRPC。2011年4月阿比特龙治疗晚期前列腺癌获美国

食品药品管理局(FDA) 批准，用于多西他赛治疗效果不佳的CRPC 患者，可延长患者总生存期。该药由英国BTG 公司研发，美国强生公司上市。阿比特龙于2015年在中国获得批准与泼尼松合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），并已在超过90多个国家获批，被广泛应用于全球超过26.95万前列腺癌患者。但阿比特龙临床需与泼尼松联合使用，并且有分级为3级或4级的不良事件报道，包括疲倦，关节肿胀或不适，液体潴留（主要是关节），热感，腹泻，呕吐，咳嗽，高血压，呼吸短促，尿路感染和擦伤等。尽管阿比特龙是一款耐受性良好的治疗药物，可以延缓化疗，但不确定阿比特龙长期受益的药物成本-效益是合理的，且与目前的标准治疗相比，其目前的成本似乎不能证明其对患者的优势是合理的，因此，英国国家卫生保健优化研究所（NICE）发布草案指南，不推荐阿比特龙，而推荐新型雄激素受体抑制剂—enzalutamide，但在中国未批准上市。

在前列腺癌组织中，雄激素受体的增殖或突变能使其对血清中较低含量的雄激素敏感，是前列腺癌恶化的主要原因。AR抑制剂，能阻断内源性雄激素与AR结合而抑制AR信号通路的正常激活，从而抑制前列腺癌细胞的生长与增殖，达到治疗治疗前列腺癌的作用，效果明显且副作用小。目前研究表明去势后AR 信号通路再激活是CRPC发生发展的主要原因[7]。因此，AR抑制剂是晚期前列腺癌治疗的重要药物。

近年，应用这AR抑制剂药物治疗CRPC的重要性日益凸显，设计与研发进一步趋于成熟、特异、高效的这一类药物具有重大的临床意义。目前已有多个新型AR抑制剂新药进入临床开发阶段，但大部分新药只在国外进行临床研究。

AR抑制剂药物-临床研究

药物名称作用靶点/机制临床研究国家

下调AR蛋白水平，抑制AR活

美国

TAS-3681

性

德恩鲁胺结合雄激素受体LBD 中国

TRC-253

抑制AR与F876L AR VP-16结合美国

（JNJ-63576253）

EM-5854 结合雄激素受体LBD加拿大

ONC1-13B 结合雄激素受体LBD俄罗斯

EPI-001 结合雄激素受体NTD美国

ARN-509

结合雄激素受体LBD美国(apalutamide)

ODM-201 抑制雄激素受体的核易位美国

德恩鲁胺是由海思科医药集团股份有限公司与成都海创药业有限公司自主开发的拥有全球知识产权的1.1类创新药，有望成为一个更加安全、有效、经济

的前列腺癌治疗药物。

参考文献

[1] Center MM, Jemal A, Lortet-Tieulent J, et al．International variation in prostate cancer

incidence and mortality rates[J]. European urology, 2012, 61(6): 1079-1092．

[2] American Cancer Society．Cancer Facts & Figures 2005[R]．Atlanta: American Cancer

Society; 2005．

[3] Gronberg H, Damber L, Damber JE. Familial prostate cancer in Sweden. A nationwide register

cohort study[J]. Cancer, 1996, 77:138-143

[4]Denis L, Morton MS, Griffiths K. Diet and its preventive role in prostatic disease[J]. Eur