经皮吸收制剂(_十三)

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2.药物的相对分子量 • 一般的情况是分子量越小（400），药物透皮 越快。
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3.药物熔点 • 一般药物熔点越低，透皮越快，可能源于低熔 点药物可皮肤类脂具有更好的相容性。
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4.药物在基质中的状态 • 一般分子分散药物有利于通过皮肤表面。
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（二）药物剂型的因素 1. 基质的特征和亲和力：一般药物和基质的亲和 力越大，药物吸收越慢。 2. 基质的pH 值大小：分子状态药物有利于吸收。 • 基质对皮肤的水合作用：角质层的水化有利于 降低药物通过阻力，w／o型乳剂基质亦能防止 皮肤水分蒸发使皮肤水化，o／w型乳剂基质能 提供水分给皮肤有利于水化。
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药物的经皮吸收过程与途径
–药物的经皮吸收过程：包括释放、穿透
及吸收进入血液循环
–药物经皮吸收的途径
表皮途径：药物透过完整表皮进入 真皮和皮下脂肪组织

皮肤附属器途径
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影响药物经皮吸收的因素
（一）药物因素 1. 药物溶解度和油水分布系数及PKa • 一般认为油／水分配系数接近于1者具有较好 的经皮渗透系数，亦有人认为正辛醇／水分配 系数约为1000者有最大的透皮速率。 • 一般认为药物在油水中均有1mg/ml以上的溶解 度，有较好的透皮速度。
微孔骨架型
贮库型
骨架扩散型
黏胶剂骨架型
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（一）膜控释型
膜控释型TTS的组成：药物不渗透性金属塑料复合膜，药物储
库（药物分散在聚异丁烯压敏胶中、软膏基质中等），控释膜 （EVA、聚丙烯等），胶粘剂层和防黏层。
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• 影响释药的因素
– 药物储库中的材料 – 控释膜的结构、组成、厚度、膜孔大小，药物 在膜中的渗透系数 – 粘胶层的组成与厚度 – 药物释放一般符合零级动力学方程
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– 空白压敏胶涂于背衬层 – 覆以含药胶构成药物储库层 – 再覆以具有控释能力的粘胶层
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（四）聚合物骨架型
组成
–药物不透性塑料背衬、吸水垫、覆盖
性基片（铝箔）、药物储库（药物、多 聚物骨架）、压敏胶
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（五）微储库型
也属于周边压敏胶型，兼有膜控释和骨架型
的特点
药物分散于水溶性聚合物中，将此混悬液均
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(一) 透皮吸收促进剂(Penetration enhancer): 指一类能 加速药物渗透穿透过皮肤的物质。 • 理想的药物吸收促进剂应对皮肤无损害或刺激、无药 理活性、无过敏性、理化性质稳定、与药物及材料有 良好的相容性、无反应性、起效快以及作用时间延长。 • 常用的品种有： （1）表面活性剂：改变角质层类脂流动性 （2）DMSO及其衍生物：能于角质层相互作 用及对药物 有增溶作用 （3）氮酮类化合物（Azone）:能改变角质层的细胞尖孔 隙，常与丙二醇、油酸配伍使用 （4）醇类 （5）其他：脂舫酸及其酯类（如油酸、亚油酸及其酯 类）、胺及酰胺类（如尿素、二甲基乙酰胺等）、挥 发油、氨基酸、某些水溶性蛋白质
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５.皮肤温度影响 • 药物经皮渗透过程是一个需要能量的过程，因此 温度能影响药物的透皮速率。
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６.皮肤和药物的结合和代谢
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提高药物透皮吸收的方法
• 化学方法(Chemical method) : 药物结构改造，透皮前体药物 • 药剂学方法(Pharmaceutical method): 透皮吸收促进剂、脂质体 • 物理方法(Physical method) : 离子导入、电致孔、超声波导入、无针技术等
3.月桂氮卓酮（Azone) 类化合物 • 氮卓酮类衍生物具有较广泛的促渗作用，对 极性、半极性和非极性化合物的经皮渗透均 有一定效果。与DMSO非常类似，它们在低 浓度时选择性分配进入角质蛋白，高浓度时 则影响角质层脂质流动性并同时促进药物在 角质层的分配，但是，浓度过高时，可能产 生皮肤刺激症状，如红肿、疼痛等。 • 常见有：
1. 在国内，经皮给药系统称为贴片(adhesive patch)或贴
剂
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经皮吸收制剂概况
软膏剂
硬膏剂
贴剂
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我国发展情况
• 1985年以来，我国在经皮给药系统研究方面发展较快。 首先是空军南京总医院研制的东莨菪碱贴片上市。 • 梁文权以EvA膜为控释膜制备的膜一贮库型硝酸甘油经 皮给药系统，体外释药速率为97.9土6.18ng／cm2 .h， 通过人离体皮肤的渗透为零级过程，渗透速率为23.85 土1.60ng／cm2.h • 候惠民用EvA膜为控释膜制得硝酸甘油经皮给药系统， 其贮库组成为聚乙烯毗咯烷酮(PvP)、经丙基甲基纤维 素、甘油和水，含药量为30mg，平均释药速率为600 μg小时。 • 和国外比较，现发展局限在缺乏优良辅料材料。
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（三）皮肤的生理病理条件 1. 种族与个体差异 2. 年龄与性别 3. 皮肤部位和状态 • 药物经皮吸收速率随身体部位而异，这种渗透 性的差异主要是由于角质层厚度、皮肤附属器 密度不同引起。 • 皮肤角质受伤，如湿疹、溃疡等可使药物渗透 增加。
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４.皮肤水化状态：角质层中的角蛋白与水有 一定的结台能力，角质层吸收水分后使皮 肤水化，引起角质层细胞膨胀而使其紧密 的结构变得疏松，皮肤的渗透性较大。 • 皮肤的水化可使角质层含水量增加至50％ 以上，渗透性亦可增加5—10倍。皮肤水化 对药物透皮速率影响的大小不但与水化程 度有关，而且受药物的性质影响。
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（3）其他 -----皮肤的状态 -------仪器电极等均有影响
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• 角质层是由死亡的角化细胞组成，是药物通过的 最大屏障。
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• 真皮与皮下组织 • 真皮厚2-3mm，是纤维蛋白形成的疏松结缔组织， 毛细血管系统存在于真皮上部，所以药物渗达到 真皮就会很快地被吸收。 • 皮下组织是一种脂肪组织，可作为脂溶性药物的 贮库。
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• 皮肤附属器 • 主要有毛发、汗腺和皮脂腺，不是药物吸收的 主要途径，一些大分子和离子性药物可通过这 些途径吸收，但吸收响应时间较短。
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• 经皮吸收制剂组成
– 背衬：一般为铝箔，防止药物流失与潮解 – 药物储库：药物、高分子基质材料、透皮促进剂 – 控释膜：由EVA和致孔剂组成 – 粘附层：无刺激性和过敏性的粘合剂 – 保护层：塑料保护膜，使用前撕去
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二、TTS的类型
膜控释型 膜复合型 多贮库型 黏胶分散性型 微贮库型 包囊贮库型 聚合物骨架型
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（二）复合膜型
复合型TTS的组成
–背衬层：铝塑膜
–药物储库层：药物分散在聚异丁烯压敏胶中，加液
体石蜡为增粘剂
–控释膜：聚丙烯微孔膜
–粘胶层：聚异丁烯压敏胶（含一定量药物作负荷剂
量）
–保护膜
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（三）胶粘分散型
该系统是将药物直接均匀分散于粘合剂中形成药物贮库， 上面覆盖有不含药的，起控释作用的，有通透性的粘台材 料。这种给药系统是膜一贮库型经皮给药系统的一个变型， 不同之处是起控释作用的为一层空白胶粘剂而不是聚合物 膜。即粘胶层和控释膜层合二为一
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• 影响离子导入的速度和因素 （1）电学因素： ---电流强度 离子转运速度正比于施加的电 压，而透入量则受电流强度和时间的影响。 ----通电时间也有一定的限度，通电时间太长， 导入的药量并不随时间的增长而增多，相反，还 会相对减少。 ------连续直流电流和脉冲直流电流
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（2）药物因素 --------药物的解离性质 采用离子导入技术经皮 肤给药时，药物必须解离成荷电离子。非离子 化药物仅仅在被离子型政团增镕或者被离子型 载体吸附以及形成带电胶粒才能采用离于导入 技术。 --------药液的浓度 药液浓度高，则导入药量 也多，这是直流电离子导入的一般规律。 -------药液的酸碱度 药液的pH值对离子导入 量也有一定影响，盐酸利多卡因在pH5有最大 程度的解离，当溶液低于该pH值，药物处于分 子状态。
经皮吸收制剂
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【目的要求】 • 熟悉经皮吸收制剂（TDDS,TTS）的概念、特 点、基本组成、分类；设计及影响因素；熟悉 常用材料和渗透促进剂在TDDS的应用； • 了解TDDS研究技术和质量控制。 • 【内容要点】 • 经皮吸收制剂（TDDS）的概念、特点； • TDDS的分类：膜控释型、粘胶分散型、骨架扩 散型、微贮库型； • TDDS的设计；影响因素； • TDDS的研究技术、常用材料、质量控制
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1. 表面活性类 该类包括非离子表面活性剂吐 温、司盘、苄泽、蔗糖酯等以及离子型表面 活性剂如月桂醇硫酸钠等； • 表面活性剂的促渗效果可能是其自身与皮肤 的相互作用及药物从胶团中释放快慢这两种 因素的综合。
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2. 二甲基亚砜（DMSO）及其类似物 • DMSO 的促渗性质可能与其溶剂性有关。它与水及 有机溶剂混溶，与水形成强氢健，具有高度的穿透 性与运载能力。可使细胞膜中蛋白质发生可逆的构 型变化，并置换角质层中的“结合水”，形成一种 疏松结构。这种结构有利于小分子药物的穿透，但 大分子药物仍不能穿透。除外， DMSO增加皮肤的 吸水能力(DMSO具吸湿性，在相对湿度65％和20℃ 的环境中，可吸收自重70％的水)，提高角质层的水 合程度。DMSO的促渗效果呈现浓度依赖性，一般 认为，用量为1—5％时． DMSO不产生促渗效果， 用量低于20％时，主要作用于角质层蛋白质，只有 在浓度高于40一60％时，角质层脂质流动性增加， 产生较强的促渗作用 50
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经皮吸收制剂
经皮吸收制剂或称经皮给药系统、经皮治疗系统 （ Transdermal drug delivery systems， TDDS 、
Transdermal therapeutic systems ，TTS）是经皮肤敷
贴方式给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身 血液循环达 到有效血药浓度，在各组织或病变部位 起 治疗或预防疾病的作用的制剂，主要应用于慢性疾病 和局部镇痛的治疗及预防。
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4. 醇类化合物 • 主要有：丙二醇(PG)、丙三醇(GC)和聚乙二醇 (PEG) 这类化合物在透皮制剂中经常用作镕 媒或载体，对药物和其他促渗剂起到溶解和均 匀混合作用。单独作为促渗剂，则效果不佳， 尤其是聚乙二醇促渗作用更弱甚至抑制渗透。
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5. 其他促进剂 • 主要由挥发油、冰片、麝香等
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（二பைடு நூலகம்离子导入
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• 离子导入（iontophoresis) 是利用直流电流将离 子型药物经由电极定位导入皮肤或粘膜、进入组 织或血液循环的一种方法。一些药物虽然不能解 离，但如果能够在溶液中形成带电胶体粒子，亦 可以采用这一技术给药，有些情况F，离子导入 技术亦改善不荷电药物的经皮渗透，这主要是在 电场作用下，增加了水对皮肤的渗透、增强皮肤 水化，而非电流对药物的直接作用。 • 离子导入的基本机理： （1）电斥作用 （2）电渗作用 （3）电流诱导
匀分散在疏水性聚合物中形成微小的球状储库
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主要由闭合底盘、粘性泡沫层、微型药物 储库、聚合物骨架、胶粘剂环组成。
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药物的经皮吸收
皮肤的构造
–表皮
–真皮和皮下脂肪组织
–皮肤附属器：汗腺、毛
囊、皮脂腺，毛干、真皮 血管。
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表皮：
• 毛发及时在皮肤表面的蒸气层组成了皮肤与外 界环境接触的最外层。
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经皮吸收制剂局限性
• 它只适合于通过一定面积的皮肤吸收能达到有 效血药浓度的药物。从药效学角度考虑它适用 于： (1)药理作用强和剂量小的药物； (2)药物半衰期短、需较长时间连续给药的药物， 特别是慢性疾病的长期治疗； (3)口服给药首过效应大或在胃肠道易失活、刺 激性大的药物； (4)普通药物剂型给药副作用大或疗效不可靠药 物； (5)对皮肤无刺激，无过敏性反应的药物。
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经皮吸收制剂特点
• 避免了肝脏的首过效应和胃肠道因素的干扰与降解作 用，这些因素也是口服给药产生效应个体差异的主要 原因，而经皮给药系统能减少用药的个体差异。 • 一次用药可以在长时间内(例如长达7天)使药物以恒 定的速率进入体内，类似于长时间的静脉滴注。 • 可以使药物以体内破消除的速率进入体内，维持恒定 有效的血药浓度，避免了其他给药方法产生的血药浓 度峰谷现象，降低了治疗指数小的药物的不良反应。 • 使用方便，容易被病人接受，可随时中断或恢复治疗， 更适合于婴儿、老人或因呕吐不宜口服药物的病人以 及长期用药的病人。