左旋多巴诱发异动症的病理生理机制研究进展

经元的突触效率尚无定论 。
四 、受体后机制
尽管纹状体多巴胺受体的波动性刺激在 L ID 形成中的
作用业已证实 ,然而它如何引起基因和蛋白表达改变 ,如何
转变苍白球刺激方式及其下游径路等均有待研究 [10 ] 。多巴
胺受体激活与一系列即早基因表达上调有关 ,这些基因的改
变可能影响到神经元诸多功能 。多巴胺去神经支配涉及一
2 Vaamonde J, Ibanez R, Gudin M , et al. Fluctuations and dyskinesias as early L2dopa2induced motor comp lications in severe Parkinsonian’s patients. Neurologia, 2003, 18: 1622165.
4 Nyholm D , A skmark H, Gomes2Trolin C, et al. Op tim izing levodopa pharmacokinetics: intestinal infusion versus oral sustained2release tablets. Clin Neuropharmacol, 2003, 26: 1562163.
表达的改变 [11 ] 。这表明 L ID 的发生与左旋多巴诱导纹状体
基因表达改变有关 。
综上所述 , L ID的发病虽然其机制尚未完全明了 ,但根
据现有的研究资料 ,我们认为 PD 的严重程度是发病的基
础 ;突触前多巴胺能神经元储存能力丧失后 ,外源性左旋多
巴对突触后多巴胺受体的波动性刺激是始动因素 ,遗传因素
可能发挥一定作用 ;多巴胺波动性刺激引起的谷氨酸受体 、
非谷氨酸受体 、神经肽等继发性改变是其过程 ;直接和间接 的“纹状体 2苍白球内侧 ”通路失衡则是其结局 。
参考文献
1 Pearce RK, Heikkila M , L inden IB , et al. L 2dopa induces dyskinesia in normal monkeys: behavioural and pharmacokinetic observations. Psychopharmacology (Berl) , 2001, 156: 4022409.
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值得注意 的 是 绝 大 多 数 PD 患 者 在 几 年 内 就 会 出 现 L ID ,而有些患者 ,即使到晚期 ,也不出现异动症 。除上述原 因 ,遗传因素起重要作用 。已发现 D2 受体基因多态性和异 动症的发生相关 。产生 L ID 的 PD 患者几乎无 D2 受体等位 基因 13 /14多态性 ;具有 13 /14多态性 PD 患者则不会出现 L ID。D2 受体基因多态性可能会降低 L ID 的发生率 [6 ] 。
作用的药物能影响左旋多巴治疗诱发的异动症 。研究结果
表明 ,使用有效剂量的腺苷 A2a受体拮抗剂 KW 26002 后 ,
M PTP PD 模型猴活动增加 ,但不引起左旋多巴导致的多动 。
也有研究显示应用选择性腺苷 A2a受体拮抗剂 ,在同样剂量
的左旋多巴治疗中减少 L ID 的复发 ,并产生抗 PD 效能 。目 前认为腺苷 A2a受体通过在纹状体中调节 γ2氨基丁酸的释
8 Calabresi P, Giacom ini P, Centonze D , et al. Levodopa2induced dyskinesia: a pathological form of striatal synap tic p lasticity? Ann Neurol, 2000, 47 ( 4 Supp l 1) : S602S68.
Байду номын сангаас
系列突触后基因和蛋白表达改变 ,包括前脑啡肽原基因表达
上调和前速激肽原基因表达下调 。在 M PTP PD 模型猴中 ,
连续或长时间的多巴胺受体刺激 ,如给予长半衰期的多巴胺
D2 受体激动剂卡麦角林 ( cabergoline)可使上述变化逆转 ;而 造成多巴胺受体波动性刺激的药物 ,却不能逆转前脑啡肽原
放 ,进而调节构成直接和间接通路的棘状神经元的活性 ,于
是腺苷 A2a受体拮抗剂可以维持通路之间的平衡 ,产生抗
PD作用而不产生 L ID[9 ] 。另外 , KW 26002 还能降低谷氨酸 α2羟甲基恶唑丙酸型受体 GluR1亚单位的丝氨酸磷酸化程
度 ,这些受体是否通过控制磷酸化状态来调节纹状体棘状神
一 、疾病严重程度与多巴胺长期波动性刺激 早期观点认为 L ID是单纯的数量上的现象 ,推测 L ID 是 高剂量左旋多巴的过分刺激或突触前多巴胺能神经元去神 经支配后引起突触后多巴胺受体超敏所致 ,但这种假设并不 能解释一些临床现象 。例如健康人或与黑质纹状体损害无 关的患者 (多巴反应性肌张力障碍 、继发性帕金森综合征 、肌 萎缩性侧索硬化等 )以治疗 PD 的剂量长期服用左旋多巴并 不出现 L ID。但最近一项研究表明 ,健康猴给予大剂量左旋 多巴 ( 80 mg·kg- 1 ·d - 1 ) , 75%的动物出现了类似 PD 患者 的异动症 [1 ] 。由此看来 ,倘若剂量足够高 ,左旋多巴亦可影 响正常的基底节功能而引起 L ID。在 12甲基 242苯基 21, 2, 3, 62四氢吡啶 (M PTP)处理的猴 (约 95%的多巴胺被耗竭 ) ,仅 需 1215 mg·kg- 1 ·d - 1左旋多巴即可很容易的诱发异动症 , PD患者也是如此 。L ID易出现受累最严重的一侧 。说明黑 质病变愈严重 ,不随意运动出现越快 ,所需左旋多巴剂量越 低 。疾病严重程度是产生 L ID 的一个重要危险因素 [2 ] 。 左旋多巴长期治疗是另一个诱发异动症的 (可能是最 重要的 )因素 。未经左旋多巴治疗的 PD 患者 ,即使到了晚 期 ,也不会出现异动症 ; M PTP处理的猴也须较长时间的左 旋多巴治疗方可出现 L ID。应该注意到 ,在正常生理情况 下 ,突触前多巴胺能神经元放电是有节律性的 ,以持续的方 式释放多巴胺 ,这样对突触后多巴胺受体形成稳定的刺激 。 在 PD的早期阶段 ,即使服用外源性左旋多巴 (半衰期仅 115 h) ,由于足够的多巴胺能神经元突起和丰富的多巴胺递质 储存能缓冲血浆中左旋多巴水平的波动 ,从而使纹状体中多 巴胺受体免受多巴胺的波动性刺激 。随疾病进展 ,黑质多巴 胺能神经元进行性丢失 ,导致多巴胺能神经元突起减少 ,多 巴胺递质储备降低 。服用半衰期较短的外源性左旋多巴引 起突触前多巴胺间断性释放 ,易形成对多巴胺受体的波动性
作者单位 : 200092 上海第二医科大学附属新华医院神经内科
刺激 [3 ] 。这种波动性刺激可能引起突触后受体改变 ,对 L ID 的产生是很至关重要的 。此外 ,许多证据也支持这一点 ,如 经十二指肠持续性应用左旋多巴 [4 ] 、经皮肤持续性应用多巴 胺受体激动剂 [5 ] ,异动症可延迟出现 ,甚至得到改善 ;而单次 给药则能诱发异动症 。
5 Maratos EC, Jackson MJ, Pearce RK, et al. Both short2 and long2 acting D 21 /D 22 dopam ine agonists induce less dyskinesia than L2 DOPA in the MPTP2lesioned common marmoset ( Callithrix jacchus) . Exp Neurol, 2003 , 179: 902102.
二 、谷氨酸受体的作用 谷氨酸受体 (包括 N 2甲基 2D 2天门冬氨酸型 、α2羟甲基 恶唑丙酸型等 )和多巴胺受体共定位于纹状体棘状神经元 上 。波动性多巴胺受体刺激可能引起棘状神经元信号转导 通路的变化 ,进而影响谷氨酸受体的状态及突触传递效率 。 研究发现长期非生理性的多巴胺受体刺激激活了多种激酶 , 并导致谷氨酸受体磷酸化 。这些激酶包括丝氨酸激酶 (蛋白 激酶 A、蛋白激酶 C、钙调激酶 Ⅱ)及酪氨酸激酶 。受体磷酸 化使通道开放几率增加 、活性增强 、对皮质纹状体的谷氨酸 递质输入超敏感 。由于这些分子和细胞事件的作用 ,纹状体 的直接和间接通路输出发生了改变 ,直接通路活性增强 ,从 而利于 L ID出现 。许多实验也证实了谷氨酸能作用在 L ID 发病中的重要作用 。纹状体内注入丝氨酸或酪氨酸激酶抑 制剂能降低左旋多巴引起谷氨酸受体磷酸化 ,减轻运动并发 症的发生 ;谷氨酸释放抑制剂利鲁唑 、谷氨酸 N 2甲基 2D2天门 冬氨酸型受体阻断剂地佐环平可明显降低 L ID 的影响 [7 ] 。 在 L ID的病理生理机制中 ,皮质纹状体系统可能发挥着 重要作用 。皮质反复刺激可以诱发皮质纹状体突触的长时 程增强或抑制 ,这依赖于膜谷氨酸受体的类型及状态 。多巴 胺对突触的可塑性有调控作用 ;去多巴胺支配可使皮质纹状 体可塑性发生改变 。 Calabresi等 [8 ]提出“病理性 LTP ( long time potentiation) ”模式 ,认为能量剥夺时纹状体棘状神经元 中皮质纹状体突触的“病理性 LTP”增强 ,可能在 L ID 形成中 有重要作用 。 三 、非谷氨酸 、非多巴胺受体的作用 纹状体棘状神经元表达大量的非谷氨酸 、非多巴胺受 体 ,对纹状体输出神经元的功能状态也具有重要的调节作 用 。这些细胞表面受体包括腺苷 A2a、52羟色胺 2A、肾上腺
7 Oh JD , Chase TN. Glutamate2mediated striatal dysregulation and the pathogenesis of motor response comp lications in Parkinson’s disease. Am ino Acids, 2002, 23: 1332139.
6 Zapp ia M , Annesi G, Quattrone A. A ssociation study of dopam ine D2, D3 recep tor gene polymorphism s with motor fluctuations in PD. Neurology, 2002, 58: 837.
中华神经科杂志 2005年 6月第 38卷第 6期 Chin J Neurol, June 2005, Vol 38, No. 6
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·综述 ·
左旋多巴诱发异动症的病理生理 机制研究进展
巴茂文 刘振国
应用左旋多巴或多巴胺激动剂的多巴胺替代疗法是目 前帕金森病 ( Parkinson’s disease, PD )的主要治疗措施 ,左旋 多巴是 PD对症治疗中最有效的药物 。但长期用左旋多巴 可引起诸多运动并发症 ,异动症就是一常见的现象 。资料显 示左旋多巴治疗 10年后 ,约 80%的 PD 患者会出现左旋多 巴诱发的异动症 ( levodopa2induced dyskinesia, L ID ) ,从而限 制了其长期临床应用的疗效 。L ID 的发病机制仍不十分明 确 。因此 ,本文就 L ID病理生理机制的研究进展作一综述 。
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中华神经科杂志 2005年 6月第 38卷第 6期 Chin J Neurol, June 2005, Vol 38, No. 6
素
α 2
、组胺
H3 、吗啡类
CB 21 等 。这些受体很多与 G蛋白信
号级联通路相偶联 ,因此 ,它们的激活可能导致谷氨酸受体
超敏 。越来越多的临床和临床前证据表明与这些受体相互
9 B landini F. Adenosine recep tors and L 2DOPA 2induced dyskinesia in Parkinson’s disease: potential targets for a new therapeutic app roach. Exp Neurol, 2003, 184: 5562560.