麻醉性镇痛药

4.2
舒芬太尼
12.7
2.5
阿芬太尼
6.4
1.2-1.5
阿片受体激动-拮抗药
喷他佐辛-（镇痛新）
• 用于镇痛； • 大剂量引起呼吸抑制； • 不能用丙烯吗啡对抗； • 可用纳洛酮对抗；
丙烯吗啡（N-烯丙去甲吗啡）
• 用于阿片受体激动药中毒的 解救；
• 静注10mg或150g.kg-1，10分 钟后再用首次剂量的一半;
• 吗啡可引起组胺释放而致皮肤血管扩 张；
• 兴奋交感神经中枢，促使肾上腺素释 放，引起肝糖元分解增加，导致血糖 增高；
• 体温调节中枢受抑制，周围血管扩张， 体热丧失增加，体温可下降；
体内过程
• 肌肉注射 15-30分钟起效，45-90 分钟产生最大效应，持续约4小 时；
• 静脉注射约20分钟产生最大效应；
• 阿芬太尼镇痛强度为芬太尼1/4； 作用持续时间为芬太尼1/3；
芬太尼及其衍生物
• 呼吸抑制，表现为频率减慢； • 对心血管影响轻，可引起心动过缓； • 可有恶心呕吐； • 没有组胺释放；
体内过程
• 脂溶性高，易透过血脑屏障，也易于从 脑分布到其他组织；
• 单次注射作用短暂，多次注射产生蓄积； • 注药后20-90分钟血药浓度出现第二个较
镇痛持续时间
• 给予吗啡2-10mg后，镇痛持续时间从 4-6小时至24-36小时不等；
• 给予度冷丁100mg。镇痛持续时间为 4.5-20小时；
• 给予芬太尼0.1mg，镇痛持续时间为28小时；
耐受性
• 连续给予受体激动药→阿片受体 “超载” →反馈抑制 → 内源性 阿片样肽释放减少或停止 → 需要 更多的阿片受体激动药才能维持 原来的镇痛效应→ 产生耐药性；
麻醉性镇痛药
• Narcotic analgesics 或 Narcotics
• 指能解除或减轻疼痛并改变 对疼痛的情绪反应的药物。
• 吗啡 • 哌替啶
• 丙烯吗啡
1803年从阿片中分离出来； 1939年第一个合成的麻醉 性镇痛药； 1942年合成，有拮抗吗啡 作用；
阿片受体
• 1973年以来，国外学者发现在脑内和 脊髓内存在阿片受体(Opiate receptors 或Opioid receptors。这些受体分布在 痛觉传导区以及情绪和行为相关的区 域，集中分布在导水管周围灰质，内 侧丘脑，杏仁核和脊髓罗氏胶质区等。
• 阿片受体拮抗药主要拮抗 受体， 对 和 受体也有一定的拮抗作 用；
椎管内镇痛药的理化特性与镇 痛时间的关系
硬膜外给药
理化特性 起效 维持时间 CSF浓度 血浓度
脂溶性高 快 短
低
高
脂溶性低 慢 长
高
低
阿片类药物硬膜外镇痛
• 起效时间次序： 吗啡 >度冷丁 > 芬太尼 一般在2-5分钟到8-30分钟；
• 意识消失： 协同催眠药物 • 镇痛: 减少其他麻醉药量-平衡麻醉 • 抑制应激反应: 血流动力学稳定
• 镇痛 • 从弱到强，无 ceiling effect
• 镇静 • 有 ceiling effect »不能保证病人意识消失
• 降低 MAC • 有 ceiling effect
阿片类药物的外周机制
对心血管系统的作用
• 治疗剂量的吗啡对血容量结正常者的 心血管系统一般无明显影响，对心肌 收缩力没有抑制作用；
• 有时可使心率减慢，与延髓迷走神经 核受兴奋和窦房结受抑制有关；
• 对血管平滑肌的直接作用和释放组胺 的间接作用致血压下降；
对消化系统的作用
• 对迷走神经的兴奋作用和对平滑肌的 直接作用，增加胃肠道平滑肌和括约 肌的张力，减弱消化道的推进性蠕动， 引起便秘；
• 大剂量抑制应激反应
Remifentanil副作用
• 呼吸抑制 • 肌僵 • 恶心, 呕吐 • 瘙痒
• 尿潴留 • 肠梗阻 • 成瘾性
麻醉性镇痛药的药代动力学参数
• 药名 清除率ml.min-1.kg-1 清除半衰期(h)
吗啡
14.7-18
2-3
哌替啶
10.4-15.1
2.4-4
芬太尼
11.6-13.3
麻醉性镇痛药及其拮抗药分类
分类
代表药物
阿片受体激动药 吗啡 哌替啶 苯哌利啶 芬太尼
阿片受体激动-拮抗药
以激动为主的药物 喷他佐辛 丁丙诺啡 纳布啡
以拮抗为主的药物
丙烯吗啡
阿片受体拮抗药
纳络酮 纳屈酮
• 阿片受体激动药主要激动受体；
• 阿片受体激动-拮抗药主要激动和 受体，对 受体有不同程度的拮 抗作用；
• 被血和组织中的非特异性酯酶代谢 • 绝大部分在组织中代谢
Remifentanil 的代谢
• 极快 • 不受以下因素影响
– 肝病 – 肾疾病 – 假性胆碱酯酶缺乏 – neostigmine的使用 – 婴幼儿
• 高龄者下降
remifentanil
• 大剂量 remifentanil 麻醉血流动力 学稳定
• 吗啡可增加胆道平滑肌张力，使奥狄 氏括约肌收缩，导致胆道内压力增加；
对泌尿系统的作用
• 增加输尿管平滑肌张力并使膀胱括约 肌处于收缩状态，引起尿潴留；
• 动物实验中，吗啡可增加下丘脑-垂体 系统释放抗利尿激素，使尿量减少。 但在人体中证实，在没有疼痛的刺激 下，吗啡并不引起抗利尿激素释放；
其他作用
戒断症状
• 原因：对药物产生依赖性者内源性 阿片样肽来不及释放补充，产生戒 断症状；
• 表现：烦躁不安、失眠、肌肉震颤、 呕吐、腹痛、散瞳、流涎、出汗等
阿片受体激动药
Opiod agonists
指作用于受体的激动药， 所谓麻醉性镇痛药也是指这 类药物。
• 阿片受体激动药的典型代表： 吗啡
• 人工合成的阿片受体激动药： 哌替啶
• 传统理论认为阿片类药物只通过 对CNS阿片受体产生镇痛效应
• 最近研究结果表明其也可通过作 用于CNS以外的阿片受体产生抗 伤害作用
可能机制
• 初级传入神经的阿片受体被阿片样 物质占据后,伤害性传入末梢的应激 性减弱或动作电位传导被抑制；
• 初级传入神经中枢端或外周端释放 兴奋性递质的作用受抑制；
• 临床应用最广的阿片受体激动药： 芬太尼及其衍生物
吗啡 Morphine
药理作用
对中枢神经系统的作用：
• 提高痛阈而镇痛； • 消除由疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应，甚至
产生欣快感； • 有缩瞳作用； • 抑制咳嗽； • 可引起恶心、呕吐； • 脊髓反射和肌张力增强； • 维持通气时颅内压降低，呼吸抑制时颅内压增高；
量5 g/kg可消除喉反应； • 对心肌抑制轻，镇痛作用强，对血流动
力学影响小，为心脏麻醉的主要药物； • 大剂量芬太尼50 g/kg，能防止血糖、儿
茶酚胺、肾素、醛固酮、皮质醇等增加
封顶效应（ceiling effect）
• 术中知晓 ，芬太尼镇痛效能强，麻醉效 能弱，术中觉醒；
• 芬太尼术中不可能做到无应激，即使大 剂量，仍有应激反应；
• 小儿血脑屏障发育不全，易 被透过，故小儿吗啡耐量小；
• 老年人清除率下降，故用量 需适当减少；
哌替啶
• 镇痛强度为吗啡的1/10； • 持续时间为吗啡的1/2-3/4； • 镇静作用较吗啡弱； • 可产生轻度欣快感； • 反复使用也可产生依赖性；
哌替啶
• 对呼吸有明显的抑制作用，程度与剂量相 关；
阿片受体的分类
型别 效应
内源性阿片样肽 激动药代表
1 脊髓以上镇痛
- 内啡肽
吗啡 哌替啶
2 呼吸抑制心率减慢 内啡肽 吗啡 哌替啶
欣快感 依赖性
镇痛、镇静、缩瞳 强啡肽
轻度呼吸抑制？
调控 受体活性 亮啡肽
烦躁不安、瞳孔散大 ？
喷他佐辛
幻觉、呼吸兴奋
心率增快、血压升高
阿片在麻醉中的地位
• 降低心肌应激性，对心肌有直接抑制作用， 心率可增加；
• 对血压无影响，但可因血管扩张和组胺释 放致血压下降；
• 抑制 胃肠蠕动，增加胆道压力，引起呕吐。
芬太尼及其衍生物
• 芬太尼的镇痛强度为吗啡的75-12痛强度为芬太尼的5-10倍； 作用持续时间为芬太尼2倍；
阿片受体拮抗药
纳洛酮
• 拮抗麻醉性镇痛药的呼吸抑制作用； • 复合全麻手术结束后，用以拮抗麻
醉性镇痛药的残余作用；
• 新生儿受母体麻醉性镇痛药影响而 致呼吸抑制者；
• 对疑为麻醉性镇痛药成瘾者可激发 戒断症状，有诊断价值；
用法：
• 首次0.3-0.4mg，15分钟再肌肉注射0.6mg， 或静脉5g.kg-1.h-1；
外周作用的意义
• 如能利用阿片类药物的外周作用机制产生镇 痛，就可能避免其中枢作用产生的不良反应；
• 目前对人体采用神经干附近注射吗啡、局部 静脉注射吗啡、周围神经末梢附近应用小剂 量吗啡等，结果不一，有效无效各半；
• 膝关节镜手术后关节腔注射吗啡1-5mg可镇 痛达48小时，用芬太尼可取得相似效果；
阿片受体
• 阿片受体在炎性组织的特殊条件下经过 构形改变而成为有活性；
• 炎症时的低pH通过增加阿片受体与神经 元膜上G蛋白结合而增强阿片样物质的激 动效应
• 炎症破坏神经束膜的屏障作用，使阿片 样物质更易接近神经元的阿片受体
内源性阿片肽
• 内源性配基可能在浸润炎性组织 的免疫细胞形成和贮存
• 白介素-1等细胞因子刺激免疫细 胞释放阿片肽，激活感觉神经的 阿片受体，产生抗伤害作用
低的峰值； • 胃壁和肺也储存芬太尼； • 单次注射作用时间短，消除半衰期较长；
麻醉性镇痛药的药代动力学参数
药名 血浆蛋白结合率 %
吗啡
30
哌替啶
60
芬太尼
84
舒芬太尼
92.5
阿芬太尼
92
分布容积 L.kg-1 3.2-3.7 3.8 4.1 1.7 0.86
芬太尼与应激
• 芬太尼能降低手术应激反应； • 2-3g/kg降低气管插管的喉反应，加大剂
耐受性的形成
• 蛋白激酶及其调节的蛋白磷酸化学说； • 阿片受体脱敏感学说； • cAMP - Ca 2+ - 微循环学说；
对阿片类药物耐受性的新认识
• 有研究表明，慢性非癌性痛病人的吗啡 剂量较癌性痛病人更稳定，提示阿片类 药物剂量增加并不是由于产生真正的耐 受性，而是由于伤害性增加；
• 有人任为大多数耐受性问题是由于不恰 当的给药方式造成，给药间隔时间不规 则和允许疼痛反复出现，以至增加剂量 方可产生有效的镇痛效果；
• 芬太尼可减少吸入药浓度，降低最大为 65-67%，也有封顶效应（40-60 g/kg）；
remifentanil
• 纯 受体激动药
– 几乎不与 和 结合
• remifentanil 的药效与常用阿片一样 • Remifentanil 是酯, 类似于:
– succinylcholine – esmolol
• 血浆蛋白结合率约30%； • 分布容积大，约3.2-3.7L.kg-1； • 静脉注射不到0.1%透过血脑屏障；
代谢与排除
• 60-70%与肝脏葡萄糖醛酸结合； • 5-10%脱去甲基后形成去甲吗啡； • 7-10%随胆汁排除； • 约15-20%以原形随尿排除；
• 吗啡消除半衰期2-3小时； • 清除率为14.7-18ml.min-1.kg-1； • 老年人清除率下降；
内源性阿片肽
• 1975年以来先后发现体内有几种内源 性阿片样肽（内啡肽，脑啡肽，强啡 肽）是一些受体的内源性配体。阿片 受体和内源性阿片样肽的发现为解释 麻醉性镇痛药的药理作用提供了理论 依据。
作用机制
• 阿片类药物与体内各处的特 异性阿片受体结合产生多种 药理作用。
阿片受体
• 是存在于细胞膜上的糖蛋白，属 于G 蛋白偶联受体。阿片药物与 受体结合，活化了受体，由G蛋 白介导，引起细胞内第二和第三 信使系统功能的改变，出现药物 在细胞水平的药理效应，细胞内 Na的积聚。
对呼吸的作用
• 有明显的呼吸抑制作用，呼吸频率减慢； • 静脉给药后潮气量一般都减少，其他途径给药
时，先增加后减少； • 呼吸抑制程度与剂量相关，大剂量可导致呼吸
停止，是急性吗啡中毒的主要死因； • 减低颈动脉体和主动脉体化学感受器对缺氧的
反映性； • 释放组胺和对平滑肌的直接作用而引起支气管
痉挛；对支气管哮喘病人可激发哮喘发作；
• 有人长期研究阿片类药物耐受性， 结论是，对无痛个体长期用药可产
生耐受性，而对慢性疼痛病人，只 要用药恰当，并不会产生耐药性；
依赖性
内源性阿片样肽减少→ 对药物产生依赖性
依赖性的形成
• 躯体依赖性：阿片类药物连续应用一 段时间后，停药或用量不足出现戒断 症状；
• 精神依赖性：阿片类药物用后可产生 欣快感，有时可出现幻觉，一段时间 后用药者为追求欣快感和幻觉而主动 用药；