麻醉性镇痛药的临床应用及不良反应的处理

不良反应


特大剂量哌替啶常先引起中枢神经系统兴奋 现象，表现为谵妄、瞳孔散大、抽搐等，可能 是由于其代谢物去甲哌替啶大量蓄积所致。 接受单胺氧化酶抑制药(如异丙烟肼等)的病 人应用哌替啶，可产生严重反应，表现为严重 的高血压、抽搐、呼吸抑制、大汗和长时间昏 迷，甚或致死。其原因可能是单胺氧化酶抑制 药抑制体内单胺氧化酶活力，使哌替啶及其代 谢物去甲哌替啶的降解受到抑制，从而引起毒 性反应。
提高胃肠平滑肌张力，产生止泻及 致便秘作用； 兴奋胆道奥狄括约肌，提高胆囊内压而 致上腹不适甚至胆绞痛。 兴奋支气管平滑肌，诱发哮喘； 提高膀胱括约肌张力，致尿潴留。

3．心血管系统
扩张外周血管— 降压 ①激动孤束核的阿片受体，降低中枢 交感张力。 ②促进组胺释放。 扩张脑血管— 增高颅内压 抑制呼吸，致CO2蓄积。
美沙酮（methadone）

主要特点： 1)口服与注射同样有效。 2)耐受性与成瘾性发生较慢，戒断 症状略轻。 3)适用于各种剧痛，也可作为戒除 吗啡成瘾的替代药物。
芬太尼家族
芬太尼家族的发展
芬太尼 舒芬太尼
阿芬太尼
瑞芬太尼
1960年 1974年 1976年 1990年 1996年 2003 年
麻醉性镇痛药分类：
按药物与阿片受体的关系分类 阿片受体激动药 吗啡、哌替啶、苯哌利定、芬太尼族 阿片受体激动-拮抗药 以激动为主的药物 喷他佐辛、丁丙诺啡、 布托啡诺、纳布啡 以拮抗为主的药物 烯丙吗啡 阿片受体拮抗药 纳洛酮、纳曲酮、纳美芬
天然阿片生物碱类：

菲类： 吗啡、可待因 —— 镇痛 异喹啉类：罂粟碱 —— 松弛平滑肌、舒张 血管
特点：
1. 镇咳作用较强（1/4） 镇痛作用弱（1/12） 2. 成瘾性弱于吗啡
用途：缓解中等程度疼痛；
干咳、剧咳
人工合成镇痛药
哌替啶（pethidine、 度冷丁、dolantin）
作用特点： 1.镇痛作用弱，维持时间短。 2.镇咳作用弱。 3.不引起便秘，也无止泻作用。 4.不延缓产程。 5.解救中毒需合用抗惊厥药
由于其独特的药代动力学特点，瑞芬太尼更 适用于静脉输注。控制速率输注时，可达到 预定的血药浓度。 由于甘氨酸对脊髓有一定的毒性，不能用于 椎管内注射

其他镇痛药
曲马多


激动阿片受体 适用于中、重度急慢性疼痛 久用也可成瘾。
阿片受体Fra Baidu bibliotek抗剂
纳洛酮
竞争性拮抗阿片受体，μ>κ>δ 用途: 1.解救吗啡急性中毒 2.阿片类成瘾者的鉴别诊断 3.休克 4.研究阿片受体的重要工具药。

罂粟花
罂粟果
割破果实
鸦片（阿片、大烟、 烟土、 阿芙蓉）
罂粟未成熟蒴果， 割伤果皮渗出白浆干 燥凝固而得。 生阿片：汁浆经空气 氧化成棕褐色或黑色 的膏状物 熟阿片：生阿片经加 热煎制成棕色粘稠液 体（烟膏）
罂粟壳
临床应用


麻醉性镇痛药主要用于镇痛，尤其适用于严重创 伤、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手术 后疼痛。 临床麻醉中，这类药物以往主要作为麻醉前用药， 使病人镇静，减少麻醉药需要量，有利于加深麻 醉。现在认为除非病人有急性疼痛，不必作为常 规应用。近年来这类药主要用作静脉复合麻醉或 静吸复合麻醉的组成部分。
麻醉性镇痛药分类：
按药物的来源分三类 1.天然的阿片生物碱 如吗啡、可待因。 2.半合成的衍生物 如二乙酰吗啡(即海洛因)、双 氢可待因。 3.合成的麻醉性镇痛药,按其化学结构不同又分为：
①苯基哌啶类 ，如哌替啶、苯哌利定、芬太尼族； ②吗啡南类(morphinans)，如羟甲左吗南; ③苯并吗啡烷类(benzmorphans)，如喷他佐辛; ④二苯甲烷类(diphenylmethanes)，如美沙酮。
耐受性和依赖性


所有的阿片受体激动药(吗啡、哌替啶等)短期内 反复应用均可产生耐受性，需要逐渐增加剂量方 可产生原来的效应。 如长期应用，由于内源性阿片样肽减少，可使机 体对药物产生依赖性。如果突然停药，内源性阿 片样肽来不及释放补充，即可出现戒断综合征 (withdrawal syndrome)，表现为烦躁不安、失 眠、肌肉震颤、呕吐、腹痛、散瞳、流涎、出汗 等。
急性中毒及其处理
应用过量吗啡可造成急性中毒，其突出表 现是，昏迷、严重呼吸抑制和瞳孔针尖样 缩小。此外，还可有血压下降、体温下降， 以及缺氧所致的抽搐。最后因呼吸麻痹而 致死。 对吗啡急性中毒的解救，首要的是气管插 管后进行人工通气，补充血容量以维持循 环，并给予特异性拮抗药纳洛酮

可待因（codeine）
麻醉性镇痛药的临床应用及不 良反应的处理
——附毒麻药品管理规定
北京大学第三医院麻醉科 张利萍
定 义

所谓麻醉性镇痛药(narcotic analgesics, 或narcotics)，通常是指作用于中枢神经 系统能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情 绪反应，剂量过大时则可产生昏睡的药物。 麻醉性镇痛药有时也称为阿片类药 (opiates)。
体内过程

哌替啶的镇痛强度约为吗啡的1/10。肌 内注射哌替啶50mg，可使痛阈提高50%； 肌内注射125mg，使痛阈提高75%，相当 于吗啡15mg的效应。其作用持续时间约 为吗啡的1/2-3/4。
临床用途：
1.各种剧痛： 治疗胆绞痛需合用阿托品 2.麻醉前给药 3.人工冬眠 4.心源性哮喘。
【临床应用】
1）各种急性锐痛、癌症剧痛、心肌 梗死引起的剧痛，血压正常者可用。 2）心源性哮喘 机制：①扩张血管； ②镇静； ③抑制呼吸。 3）急、慢性消耗性腹泻
【不良反应】
1. 副作用 2. 耐受性和依赖性：替代疗法 3. 急性中毒： 三大症状：昏迷 呼吸深度抑制 针尖样瞳孔
禁忌症
①疼痛原因未明； ②支气管哮喘、肺心病； ③产妇、哺乳妇止痛； ④颅内压增高； ⑤肝功能严重减退； ⑥失血致血循环不良
附录 麻醉药品、精神药品处方管理规定


一、为加强麻醉药品、精神药品处方开具、使 用、保存管理，保证正常医疗需要，防止流入 非法渠道，根据《麻醉药品和精神药品管理条 例》和《处方管理办法（试行）》，制定本规 定。 二、开具麻醉药品、精神药品使用专用处方。 三、具有处方权的医师在为患者首次开具麻醉 药品、第一类精神药品处方时，应当亲自诊查 患者，为其建立相应的病历，留存患者身份证 明复印件，要求其签署《知情同意书》。病历 由医疗机构保管。

瑞芬太尼
新型μ阿片受体激动剂
可控性强起效快，作用时间短，
作用消失快，无阿片蓄积 , 随时 调节所需麻醉深度。 术后恢复迅速，可预期 安全有效
药代动力学特征
起效迅速
代谢方式独特 作用持续时间短（3-10min） 体内无蓄积，消除快且不必依赖于器
官消除 持续输注后半衰期恒定（9-20min）

九、麻醉药品、精神药品处方由医疗机构 按照规定的样式统一印制。 十、麻醉药品、第一类精神药品注射剂处 方为一次用量；其他剂型处方不得超过3日 用量；控缓释制剂处方不得超过7日用量。 十一、第二类精神药品处方一般不得超过7 日用量；对于某些特殊情况，处方用量可 适当延长，但医师应当注明理由。

欣快：激动蓝斑核的阿片受体。
（2）抑制呼吸
激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼 吸中枢对CO2张力的敏感性，并抑制呼 吸调整中枢，减慢呼吸频率，降低潮气 量。

（3）镇咳

激动孤束核的阿片受体，抑制咳嗽
（4）其他
缩瞳： 激动中脑盖前核的阿片受体 催吐： 激动脑干极后区的阿片受体

2．兴奋平滑肌

体内过程
吗啡肌内注射后吸收良好，经15-30分钟 起效，45-90分钟产生最大效应，持续约4 小时。静脉注射后约20分钟产生最大效应。 吗啡主要在肝脏经受生物转化，60%-70% 与葡萄糖醛酸结合，5%-10%脱去甲基后形 成去甲吗啡。吗啡的代谢物主要从尿排出， 约7%-10%随胆汁排出。


七、麻醉药品、精神药品处方格式由三部分组成： （一）前记：医疗机构名称、处方编号、患者姓名、 性别、年龄、身份证明编号、门诊病历号、代办人 姓名、性别、年龄、身份证名编号、科别、开具日 期等，并可添列专科要求的项目。 （二）正文：病情及诊断；以Rp或者R标示，分列药 品名称、规格、数量、用法用量。 （三）后记：医师签章、药品金额以及审核、调配、 核对、发药的药学专业技术人员签名。 八、麻醉药品和第一类精神药品处方的印刷用纸为 淡红色，处方右上角分别标注“麻”、“精一”； 第二类精神药品处方的印刷用纸为白色，处方右上 角标注“精二”。
效应 μ 镇痛 镇静 呼吸抑制 缩瞳 胃肠活动 欣快 依赖性 强 强 强 减少 强 强
阿片受体亚型 δ 强 强 弱 减少 强 强 κ 脊髓水平 弱 弱 无影响 无影响 烦躁不安 弱 脊髓以上水平 脊髓水平
镇痛机制：

激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、 导水管周围灰质的阿片受体，使感觉 神经末梢细胞膜超极化，减少P物质释 放，阻断神经冲动传递而镇痛。
四、麻醉药品注射剂仅限于医疗机构内使用，或 者由医疗机构派医务人员出诊至患者家中使用。 五、医疗机构应当要求使用麻醉药品非注射剂型 和第一类精神药品的患者每4个月复诊或者随诊一 次。 六、麻醉药品非注射剂型和第一类精神药品需要 带出医疗机构外使用时，具有处方权的医师在患 者或者其代办人出示下列材料后方可开具麻醉药 品、第一类精神药品处方： （一）二级以上医院开具的诊断证明； （二）患者户籍簿、身份证或者其他相关身份证明； （三）代办人员身份证明。 医疗机构应当在患者门诊病历中留存代办人员身 份证明复印件。
不良反应
快速静脉注射芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉 僵硬而致影响通气，可用肌松药处理。 由于其药代动力学特点，芬太尼反复注射或 大剂量注射后，可在用药后3～4小时出现延 迟性呼吸抑制，临床上极应引起警惕。 芬太尼也可产生依赖性，但较吗啡和哌替啶 轻。

舒芬太尼
舒芬太尼的作用与芬太尼基本相同，只是舒 芬太尼的镇痛作用更强，约为芬太尼的5～ 10倍，作用持续时间约为其2倍 舒芬太尼的镇痛作用最强，心血管状态更稳 定，更适用于心血管手术麻醉。
代 谢 特 点
与器官功能无关 与拟胆碱酯酶、碳酸酐酶活性无关 与患者性别、年龄、体重无关

Concentration (%)
100
REMIFENTANIL PHARMACOKINETICS Target Blood Age and Gender
90
80 70 60
Elderly Female* Elderly Male* Middle-Aged Female Middle-Aged Male Young Female Young Male
50
40 30 20 10 0
0
20
40
60
80
100
120
140
Time (min)
* Initial dose in the elderly should be reduced by 1/2. Data on file, Glaxo Wellcome Inc.
持续输注后半衰期T1/2cs比较
临床应用
吗啡（morphine）
【药理作用】
1、中枢神经系统
激动不同脑区的阿片受体，呈现多种药 理效应。
（1）镇 痛：

特点： ①作用强大，迅速缓解各种疼痛 ； ②不影响意识及其他感觉； ③镇静； ④欣快（euphoria）。
镇痛机制的研究
1803年 吗啡被分离 1962年 邹冈证明镇痛部位在第三脑室周 围灰质 1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体 1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽 1992~1993年 克隆出 μδκ 阿片受体
德国 中国
芬太尼



镇痛作用较吗啡强100倍，用量小，作用迅速， 维持时间短，约30分钟 。 用于各种剧痛。 与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药量。 由于此药对心血管系统的影响很小，常用于心 血管手术麻醉。 与氟哌啶醇合用有安定镇痛作用。
体内过程

芬太尼的脂溶性很强，故易于透过血-脑 脊液屏障而进入脑，也易于从脑重新分布 到体内其他组织，尤其是肌肉和脂肪组织。 单次注射的作用时间短暂，与其再分布有 关。如反复多次注射，则可产生蓄积作用， 其作用持续时间延长。