心血管疾病治疗药物雷诺嗪的研究进展

心律失常
• 在心肌动作电位的1～3相，任何抑制钾离子外流 或促进钠离子、钙离子内流的因素均可使复极延 迟，从而使动作电位时间延长。晚期钠离子流的 存在和动作电位时间的延长可诱发或加重早期后 除极，引起快速性室性心律失常或尖端扭转型室 性心动过速。雷诺嗪通过抑制晚期钠离子流，可 防止早期后除极的发生。MARISA 研究表明： 雷 诺嗪可使室性心律失常（包括室性心动过速）的 发生率显著降低（P<0.001）。雷诺嗪还可使室上 性心律失常的发生率降低（P<0.001）。
临床应用
心绞痛
心肌梗死
雷诺嗪
心力衰竭
心律失常 保护缺血心肌
心绞痛
• 尽管β受体阻滞剂、Ca 2+通道阻滞剂和硝酸 盐的联合应用是有效的，但许多病人都会 出现低血压和心动过缓等不良反应。雷诺 嗪是一种新型的抗心绞痛药物，它可通过 阻止心肌细胞内Na +依赖的钙超载来减少缺 血带来的损伤，而不发生血流动力学改变。
• 作为一个新型的心血管治疗药物，临床研 究表明，雷诺嗪单独使用或者与其他药物 联合应用，可以安全有效地治疗慢性心绞 痛，还可提高运动耐量，减少硝酸甘油用 量。现就雷诺嗪在心血管疾病治疗中的药 理作用、药动学、临床研究、安全性评价 等做一综述。
Contents
1 2 3 4 药理作用 药动学研究 临床应用 安全性评价
增加心内膜下血流量
雷诺嗪的药理作用
• 雷诺嗪的作用机制与经典药物不同，其作 用机制是抑制心肌细胞动作电位中的晚期 钠离子流 ，减轻细胞内钙超载而实现的。 • 雷诺嗪抑制脂肪酸氧化，增加葡萄糖氧化， 雷诺嗪可以帮助维持缺血期的心功能，并 最小程度的影响血压和心率，从而改善心 脏的工作效能。
图2 正常情况下和病理状态下心肌细胞动作电位 中的晚期钠离子流
心肌梗死
• Zacharowski 等将大鼠结扎冠状动脉前降支 25 min 后再灌注2 h，首次发现雷诺嗪可明 显降低血浆中心肌肌钙蛋白T的释放，并且 减少了心肌梗死的面积(P＜0.05)。
心力衰竭
• 心力衰竭病人心室肌复极化和收缩功能常 常发生异常，这些异常会导致心肌兴奋收 缩偶联过程紊乱，从而破坏了细胞内钠离 子和钙离子的稳态。动物研究表明雷诺嗪 可使缺血性心肌病动物模型的舒张功能改 善。
对缺血心肌的保护
• 张琳等人将 SD大鼠随机分为正常灌流组和 缺血再灌注组，对大鼠离体心脏进行 Langendorff灌流。采用高效液相色谱法测 定大鼠心肌组织中辅酶A、乙酰辅酶A及高 能磷酸化合物含量，心肌组织中乳酸含量 和灌流液中脂肪酸的含量采用试剂盒测定， 结果表明，雷诺嗪能够增加心肌ATP储备， 升高腺苷酸能荷值，降低心肌组织乳酸含 量，对缺血心肌有较好的保护作用。
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安全性评价
• 雷诺嗪通常具有良好耐受性，临床试验中 显示出可靠的安全性。 • 最常见的不良反应是头痛、眩晕、疲乏、 便秘。肝功、肾功及其他检查未发现明显 异常, 对心率和血压均无影响。
经典的抗心肌缺血药物的作用机制
1)降低心肌耗氧量
– 治疗量可扩张容量血管（大静脉），回心血量
↓，心脏前负荷↓，室壁张力↓ ，耗氧↓ 。
– 较大剂量舒张阻力血管（动脉），心脏后负荷 ↓。 缺点：大剂量时，动脉血压下降反射性兴奋交感神 经，使心肌收缩力↑，心率↑，心肌耗氧量↑ 。
– 影响心脏区域性耗氧量：实验表明可选择性缓
疼痛的原因：心肌缺氧造成代谢产
心绞痛给人们日常生活带来的不便时时可见
雷诺嗪
• 雷诺嗪[ ranolazine]是 2006年1月由美国食品 药品管理局(FDA)批准 的治疗慢性心绞痛新 药，由CV Ther2apeutics 公司开 发研制，商品名 Ranexa，该药为口服 缓释片。其化学结构 式见图1。
雷诺嗪在心绞痛治疗中的 研究进展
பைடு நூலகம்
心血管疾病作为21世纪十大致命疾病之一，它的预 防及治疗情况备受人们关注。据报道，冠心病是引 起全球发病率和死亡率增高的主要原因，在美国大 约有1630万人患有冠心病，有890万人有稳定性心 绞痛，并且有六分之一的人是由于冠心病死亡的。 心绞痛作为冠心病中常见的症状，已严重威胁到人 类的身心健康，近年来，中国心绞痛的发病率逐年 增高。以发病率居全国首位的北京为例，20 世纪70 年代心绞痛的病死率为2. 17/ 10 000，20 世纪80 年 代为6. 2/ 10 000。
概念
• 心绞痛 (angina 的常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌 急剧的、暂时的缺血和缺氧所引起的临床 综合征。 • 典型表现：发作时胸骨后部压榨样疼痛， 并向左上肢放射。 • 最常见的原因：冠状动脉粥样硬化，临床 90 ％以上与此有关，又称冠心病，也叫缺 血性心脏病。相对缺血缺氧亦可引起。
物堆积，刺激心脏局部交感神经末梢， 传入中枢后在相应的皮肤区域产生痛 觉感受。：是缺血性心肌病 pectoris)
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图3 雷诺嗪对心肌细胞动作电位晚期钠离子流的抑制
药动学研究
• 现临床使用的为雷诺嗪缓释剂，因其延长吸收时 间，故其半衰期明显延长至7 h左右，雷诺嗪主要 在肝脏经CYP3A4酶进行生物转化，血浆中雷诺 嗪的Ⅰ相代谢产物有11种，主要从肾中排泄。雷 诺嗪的最低有效血药浓度为500ng/ml，在此血药 浓度下，可明显推迟心绞痛的发作，抑制运动期 间ST段压低，延长踏车运动持续时间。雷诺嗪治 疗心绞痛的有效浓度范围为2～6 umol/L，口服生 物利用度为35%～50%，血浆蛋白结合率约为 61%～64%。
解心内膜缺氧
•选择性扩张心外膜较大血管，对小 阻力血管影响小。但缺血区局部处 2) 改善缺血心肌的血供 于高度扩张状态（腺苷等代谢物堆 积），大血管阻力下降后，有利于 扩张心外膜输送血管 血液流向缺血区。 •心内膜下血管因系垂直贯穿心 壁，易受室壁肌张力和压力的 影响。心绞痛发作时，室内压 开放侧支循环 增高，易造成内膜下缺血。 •硝酸甘油扩张静脉和动脉，使 左室舒张末压力、容积降低， • 刺激侧支生成或已 3) 抑制血小板黏附和聚集，抗血栓形成。 有利于血液从外膜流向心内膜 有侧支开放，血液 缺血区。 通过侧支流向因缺 氧被动扩张的缺血 区血管。