气道粘液高分泌的诊治

病毒
感染 上皮细胞
过度产生的1L-17抑制CD8+细胞清除病毒的能力，加重肺部病变 CD8+细胞 C3a及IL-13等炎 症介质 感染早 期 CD 11b+细胞 感染后 期 CD4+Th17细胞 释放 释放大 量 结合
诱导释放
气道炎症
IL-17
上调
炎症部位
聚集 诱导 炎症细胞 更多的趋化因子和 细胞因子 释放
Rémi Villenave.. et al. PNAS | March 27, 2012 | vol. 109 | no. 13 | 5040-5045
RSV诱导的粘液分泌增强和杯状细胞增生/化生
（A）顶端洗涤的细胞离心144hpi。将 载玻片染色以获得MUC5AC，以显现 A2，BT2a和模拟感染后的粘液分泌。 BT2感染> A2感染>>未感染的培养物在 粘液分泌方面。 （放大倍数： 10×。） （B）培养物用4％PFA（vol / vol）固 定，并对MUC5AC（红色）和RSV F蛋 白（绿色）144hpi染色。在BT2a中比 在A2感染的培养物中显示更多数量的 杯状细胞，并且两种感染的培养物比 未感染的培养物具有明显更高的杯状 细胞含量。 （放大率：60×。） （C）每个条件的杯状细胞增生的量 化。值为平均值±SEM，表示来自三 个供体的每个条件的五个不同视野中 的杯状细胞覆盖的面积。每个条件被 归一化为模拟感染的值。
•
杨康康,董琳,丁洁. Thl7及IL一17在呼吸道合胞病毒感染气道黏液高分泌的 作用研究进展.国际呼吸杂志.2016年7月第36卷第14
病毒感染引起AMH的内因
病毒
感染
有纤毛的上皮细胞
纤毛受损
上皮细胞 受损
削弱呼吸道防御功能，呼吸道长居菌群发挥致病作用
PETER K. JEFFERY. Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001
反复损伤时，上皮细胞变 性、坏死、脱落，鳞状细胞 化生和/或杯状细胞增生
纤毛粘连、倒伏甚至脱 失
PETER K. JEFFERY. Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Lung Disease. AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 164 2001
气道分泌及高分泌概述
A
气道高分泌病因
B C
气道高分泌机制及临Байду номын сангаас表现
气道高分泌目前的治疗对策
D
伴气道粘液高分泌的常见呼吸道疾病
COPD
支气管 扩张 哮喘
AMH
慢性支
囊性纤
维化
气管炎
Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):1176–1193.
哮喘的病理生理学机制
Rémi Villenave.. et al. PNAS | March 27, 2012 | vol. 109 | no. 13 | 5040-5045
Ha EVS, Rogers DF. Pharmacology, 2016;97:84-100
气道自主控制机制
• 正常气管平滑肌张力由胆碱能控制
-人类肺几乎全部的传出自主神经纤维均起源于迷走神经背核的 副交感神经的分支 -迷走神经的节后纤维走行至气道平滑肌、粘膜下腺体、纤毛上皮 细胞（中心气道） -节后纤维末梢释放Ach，使平滑肌收缩、粘液分泌增加、纤毛摆 动加速
IL-17受体 气道上皮细胞 结合 嗜酸性粒细胞
MUC5B 基因
中性粒细胞
杨康康,董琳,丁洁. Thl7及IL-17在呼吸道合胞病毒感染气道黏液高分泌的 作用研究进展.国际呼吸杂志.2016年7月第36卷第14
RSV导致纤毛细胞的破坏
（A）培养物用胰蛋白酶处理 144hpi，并进行细胞离心涂 片。 将载玻片染色β-微管蛋白 以显现感染后留在培养物中的 纤毛细胞。 （B）通过在总共1,500个细胞 中计数β-微管蛋白阳性细胞， 测定RSV或模拟感染后（n = 3个 供体）WD-PBEC培养物中剩余 的纤毛细胞的百分比。 值为平 均值±SEM。 ** P <0.01。 （C）用顶端洗涤144hpi进行细 胞离心染色，并对β-微管蛋白 染色以显现分离的纤毛细胞 （箭头）。

咳嗽、咳痰
一项基于普通人群的大规模研究显示：

气道黏液高分泌发生率高达
12%
中华结核和呼吸杂志.2011,4(34):243-245. Thorax 1990;45:579-585
气道粘液分泌和高分泌
上图：粘液在健康气道上皮上形成双层，由表面活性物质（虚 线）分为凝胶和溶胶层。由杯状细胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白
气道粘液高分泌的诊治
王永清
常州市第一人民医院 苏州大学附属第三医院
气道分泌及高分泌概述
A
气道高分泌病因
B C
气道高分泌机制及临床表现
气道高分泌目前的治疗对策
D
气道分泌及高分泌概述
A
气道高分泌病因
B C
气道高分泌机制及临床表现
气道高分泌目前的治疗对策
D
年轻人慢性气道高分泌（CMH）的流行病学
Harmsen J, et al. Int J Tuberc Lung Dis, 2010;14(8):1052-8
Usmani OS,et al. Annals of Medicine, 2012; 44: 146–156
呼吸道分泌物中粘蛋白
在正常气道中，粘液生成的稳态粘膜纤毛的正常清除和固有免疫功能是至关重要的。在炎症气道中，粘 蛋白的过量产生可通过阻塞粘液纤毛的清除和空气流而增加发病率和死亡率。 迄今，已证实11个粘蛋白（MUC）基因（MUC1、2、3、4、5AC、5B、6、7、8、13和19）在肺中 表达。有4种基因的蛋白产物可在呼吸道分泌物中测得：MUC2、MUC5AC、MUC5B和MUC7。 MUC5AC和MUC5B是气道中最突出的粘蛋白。MUC5AC只在杯状细胞中表达 在正常情况下，MUC5B主要在粘液腺中表达； 气道上皮也表达MUC5B以及MUC5AC，尤其是在疾病状态下，如慢性阻塞性肺病（COPD）和常见的 间质性肺炎。 在成人气道中有4种类型经组织学证实的酸性粘蛋白：2种类型的唾液粘蛋白和2种类型的硫酸粘蛋白。 胎儿期细支气管中仅含硫酸粘蛋白，2岁后转变为成人类型 健康儿童，MUC5AC在气道分泌物中占主；MUC5B也是成人及健康儿童呼吸道粘液凝胶层中的主要 成分
咳嗽*患者比例（%）
受控制
N=102
间歇性
n=388
轻度持续性
n=69
中度持续性
n=154
重度持续性
n=143
根据ECRHS II (2002)进行的哮喘严重程度分级 *咳嗽：包括气道黏液高分泌和/或慢性咳嗽
Roberto de Marco,et al. J Allergy Clin Immunol 2006;117:1249-56.
Maxwell GM, J Asthma, 1985;22(3):131-7
病毒感染与气道高分泌
RSV主要感染有纤毛的呼吸道上皮细胞，导致大量细胞因子和趋化因子释放，并激
活和募集炎症细胞，启动机体的天然免疫和适应性免疫应答，引起呼吸道水肿、黏 液高分泌和血管通透性增高，从而导致气道狭窄和通气功能障碍。 • RSV感染的病理特征为上皮细胞脱落、中性粒细胞性炎症、黏液高分泌、气道高反 应性。大气道的黏液过度分泌可刺激集中分布的神经受体，引起咳嗽、喘息。在细 小气道，黏液包裹破坏细胞碎片、纤维蛋白及炎症细胞可形成黏液栓，阻塞气道引 起缺氧，进而引起肺不张、呼吸窘迫等严重病变，出现呼吸困难、气促、发绀等临 床表现。
在粘液上赋予粘弹性，这有助于吸入颗粒和刺激物的粘膜纤毛
清除。粘液水化由盐（以及水）通过上皮的通量调节。腺体也 分泌水。从气管支气管微血管渗出的血浆蛋白浸泡粘膜下层并 有助于粘液的形成。上述过程处于神经和调节介质的控制之下。 下图：气道炎症（哮喘，慢性阻塞性肺病[COPD]和可能的囊 性纤维化[CF]）诱导与粘液分泌过多表型相关的变化，包括血 浆渗出增加（在哮喘中比COPD或CF更显着），杯状细胞增生 （通过从基底细胞分化），和相关增加的粘液的合成和分泌， 和粘膜下腺肥大（伴随增加的粘液产生），导致增加的腔粘液 （和气道阻塞）。
病毒感染引起AMH的外因
感染
上皮细胞 受损
病毒
有纤毛的上皮细胞
纤毛受损 为细菌、病毒入侵和继发 感染创造条件 有正常比例的杯状细胞和纤毛细胞的柱状 /立方体上皮的完全恢复
气道狭窄和通 气功能障碍
粘液分 泌增加 Muc5 b↑ 粘液腺增生、肥大，浆 液腺粘液化
粘液滞留，支 气管腔内阻塞 或半阻塞
Muc5ac和 Gob5表达增 加 纤毛功能削弱
气道及气道分泌的概念
粘液层
粘液毯
浆液层
纤毛细胞 杯状细胞
浆液分泌腺
粘液在健康气道上皮上形成双层，由表面活性物质分为凝胶和溶 胶层。由杯状细胞和粘膜下腺分泌的粘蛋白在粘液上赋予粘弹性， 这有助于吸入颗粒和刺激物的粘膜纤毛清除。粘液水化由盐（及 水）通过上皮的通量调节。腺体也分泌水。从气管支气管微血管 渗出的血浆蛋白浸泡粘膜下层并有助于粘液的形成。上述过程处 于神经和调节介质的控制之下
Duncan F Rogers. Respir Care 2007;52(9):1176–1193.
20~40%的哮喘患者存在慢性气道黏液高分泌
研究选取了1991年-1993年欧盟社区呼吸道健康调查中的856例哮喘患者的数据 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 39.1% 30.1% 25.3% 20.6% 42.4%
儿童哮喘粘液栓：典型X线表现
儿童哮喘的AMH
粘液栓（MP）堵塞了小支气管的大部分管腔， 杯状细胞（箭头示）增多。E：上皮细胞
Rogers DF. Pediatr Pulmonol, 2003;36:178-188 Maxwell GM, J Asthma, 1985;22(3):131-7
粘液栓：逐渐演变为小叶不张及肺不张
• 交感神经对小气道功能有作用
人气道分泌细胞的神经支配
神经系统 胆碱能
NANC P物质 血管活性肠肽（VIP） 胃泌素释放肽（GRP） 肾上腺素能 α-肾上腺能 β-肾上腺能* +++ ++ SG SG ++ SG SG SG SG SG
生理活性 +++
受体位于 SG
神经分布于 SG
NANC：非肾上腺素能非胆碱能 SG：粘膜下腺体
* ： β1、 β2激动剂有相等的活性
Lundgren JD, Shelhamer JH. J Allergy Clin Immunol, 1990;85(2):399-417
气道粘液高分泌（AMH）

气道黏液高分泌( airway mucus hypersecretion, AMH) 是指在多种致病因素下， 导致杯状细胞肥大和增生所致的分泌高反应现象，产生大量黏液 气道黏液高分泌的主要表现为
Fujisawa T, et al. Am J Respir Cell Mol Biol, 2011;45:246-252
Rogers DF. Pediatr Pulmonol, 2003;36:178-188
气道上皮及MCC 组成 气道上皮及 MCC组成
中央气道上皮 外周气道上皮
纤毛和气道表面液体对MCC清除吸入的环境刺激物起 主要作用；ALJC调控细胞旁通透性，并防止环境因 子对细胞旁的侵蚀。Serous cell：浆细胞
与中央气道上皮相比，无粘液层，上皮细胞扁平、 纤毛稀疏，产粘液细胞为其他分泌细胞（如Clara 细胞）替代
Wanner A, Am J Med, 1979;67;477
影响MCC清除功能的生理因素
Volsko TA. Respir Care, 2013;58(10):1669-78
气道粘膜结构（以中央气道示例）
Kasper DL(ed), et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 19th ed, McGraw Hill Education, New York, 2015;1673
粘液栓（MP）：AMH的重要标志
粘液栓：
是哮喘儿童气道 病生特点之一 可见于小、大气 道 可见于重症哮喘 可见于哮喘缓解 期 尚可见于塑形支 气管炎（包括CF、 变应性支气管肺曲 霉菌病、TB及某些 心脏病）