心率管理与缺血性心脏病
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60
死亡率（每千人/2年）
50 40 30 20 10 冠心病死亡率 心血管疾病死亡率 全因死亡率
0
<65
65-74
75-84
>84
心率 （bpm）
心率＞84次/分组，与心率＜65次/分组比较，有显著统计学差异。
Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154 .
运动时心率较基线时的变化值(次/分)
8周
美托洛尔
比索洛尔
-2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -13.4* -14* -9.1 -9
*P<0.01, vs 比索洛尔
Kronig B. Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforach. 1990;22:224-229.
斑块破裂
动脉血栓形成
高凝状态
急性心梗 猝死
Weber MA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl)27A–33A 吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.
小结
• 心率加快导致心肌氧耗增加，心脏负荷增加 • 心率加快导致与冠心病关系密切的炎症因子增多 • 心率加快导致动脉粥样硬化的发生，增加动脉僵硬度
• 心率加快使血小板聚集增加，斑块破裂
• 心率加快预示着交感兴奋，交感毒性导致冠心病事件发生
目录
• 心率加快导致缺血性心脏病的机制 • 心率与远期缺血性心脏病事件相关性 • β受体阻滞剂有效管理心率 • β受体阻滞剂有效控制缺血性心脏病 • 美托洛尔有脂溶性，高β1选择性，多循证证据
静息心率加快是健康人群未来发生冠心病的独立风 险因素
处方BB情况
总体心率达标情况
239例
18.94%
548例 43.42%
处方BB
714例 56.58%
未处方BB
达标
1023例 81.06%
未达标
Data from Laudon Survey
小结
• 静息心率加快可预测冠心病的发生和长期预后 • 中国冠心病患者的心率管理不足
目录
• 心率加快导致缺血性心脏病的机制 • 心率与远期缺血性心脏病事件相关性 • β 受体阻滞剂有效管理心率 • β受体阻滞剂有效控制缺血性心脏病 • 美托洛尔有脂溶性，高β1选择性，多循证证据
女性
0.13
0.004
β>0代表两者之间具有正相关性。 PWV越大，动脉僵硬度也越高。
Sa Cunha R, et al. J Hypertens. 1997;15:1423-1430.
心率加快增加斑块破裂风险
一项回顾性研究分析了血流动力学对斑块破裂的影响。纳入了106位过去6个月内经历了2 次冠脉造影患者的资料，研究显示，心率超过80次/分增加了冠脉斑块破裂的风险。
美托洛尔缓释片24小时控制运动心率
12名受试者每天接受美托洛尔CR/ZOK50mg 或安慰剂治疗5天。
6 0
6
12
12
18
18
24
24 时间（小时）
运动时心率变化（%）
-10
-20
美托洛尔缓释 50mg 安慰剂
-30
Wieselgren I, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S28-S32.
心率加快导致心血管疾病的主要机制
心率↑ 血流动力学 压力↑ 机械负荷↑ 牵张应力↑ 低水平切应力↑ 血压↑ 舒张期↓
心脏做功↑
动脉僵硬
Palatini P. Prog Cardiovasc Dis. 2009;52:46-60
动脉粥样硬化
心肌耗氧↑
心率加快导致心肌氧耗增加
一项动物实验研究每分钟心肌氧耗量与心率之间的关系，结果表明，随着心率的增 加，每分钟的心肌氧耗量也呈线性增加。
发作次数
Bongers V; Sabin GV. Clin Drug Invest.1999;17(12):103-110.
30天内心绞痛
发作次数
荟萃分析：β 受体阻滞剂短期或长期治疗均可降低 心肌梗死后的死亡风险
研究对82 项随机研究（其中31项为长期随访）的荟萃分析表明，长期应用β 受体阻滞剂， AMI 后的发病率和死亡率均显著降低; β受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少 1.2 例死 亡, 减少再梗死 0.9 次。
TNT研究：冠心病患者的最佳心率 — 52.4次/分
TNT是一个大规模的随机临床实验，比较高剂量阿托伐他汀（80mg/日）和中等剂量阿托伐他汀 （10mg/日）在稳定型冠心病患者中二级预防的研究。入组的9602名患者中，886名患者（9.23%) 完成了一级终点研究， 平均随访4.9年。研究的一级终点为：第一次主要心血管事件的发生（冠心病 所致的死亡、非致死型心肌梗死、复苏后或致死性/非致死性中风）。同时，对这些患者的心率与事 件风险的相关性进行分析。
多因素COX回归分析心率增加导致因心血管或急性心梗再入院的发生风险 （基准心率≤62次/分）
HR(风险比)
风险降低来自百度文库
Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005 ;26:967–974.
风险增加
静息心率加快增加稳定型冠心病患者心血管事件发 生率
欧洲糖尿病和心脏病调查研究对2507名稳定型冠心病患者随访至少1年，坚持治疗的条件 下，静息心率加快的患者心血管事件（全因死亡率、心梗和卒中）的发生率增加。
风险降低
风险增加
风险降低
风险增加
Cooney MT, et al. Am Heart J 2010;159:612-619
静息心率加快增加冠心病患者的再住院率
冠脉手术研究（CASS）是一项随机、多中心的研究，对所有进行过静脉造影的可疑/已确诊 CAD患者予以了登记，该研究纳入登记的24913名可疑/已确诊冠心病患者中位随访14.7年， 评估静息心率与未来发生心血管事件的相关性。
心率
Tanaka N, et al. Japanese Journal of Physiology.1990;40:503-521.
心率加快导致炎症因子增多
Cardiovascular health study((心血管健康研究)分析了545名正常血糖的老年人炎症因子与 较高心率之间的关系。结果显示：无论各种因素是否校正，心率增加导致CRP增加；年龄和 性别校正后，心率增加导致CRP增加；相关变量校正后，心率增加导致纤维蛋白原增加。
CRP对促进动脉粥样硬化和上皮细胞的炎症反应具有直接的影响，可作为预测冠 心病事件的独立因子。
Stein PK, et al.J Am Geriatr Soc.2008;56:315–321. 林开敏，李卫华.炎症因子在冠心病事件中的临床价值.心血管病学进展.2007;28(1):81-84.
静息心率加快增加动脉僵硬度
指南推荐冠心病患者的目标静息心率为50-60次/分
冠心病类型 指南名称
2002年ACC/AHA 慢性稳定性 心绞痛诊疗指南 2012年ACCF-AHA稳定型缺血 性心脏病的诊断和治疗指南 2007年中国不稳定性心绞痛和 非ST段抬高心肌梗死诊断与治 疗指南 不稳定型心绞痛 非ST抬高心梗 2007年ESC非ST段抬高型急性 冠脉综合征诊疗指南 2007年ACC-AHA不稳定性心 绞痛和NSTEMI指南
美托洛尔缓释片服药24小时后心率降低优于比索洛尔
随机、双盲、平行对照的多中心研究中，6个中心共纳入60位经过治疗或新诊断原发性高 血压患者，服用2周安慰剂洗脱期后，舒张压95-120mmHg。分为美托洛尔缓释片 （ n=30） 100mg 或比索洛尔 (n=30) 10mg qd治疗8周。 4周
0
非线性相关 P=0.0022 最低点：52.4次/分
风险比
心率（次/分）
Bangalore S, et al. Eur Heart J.2011;32 (Supplement ): 339.
我国β 受体阻滞剂使用率和心率达标率均较低
上海、北京等7个城市心率达标现状调查：分析1262例冠心病患者处方BB和心率达标情况
根据静息心率将患者分层： Q1 ≤62次/分, 62次/分<Q2 ≤70次/分, 70次/分<Q3≤78次/分, Q4>78次/分
Anselmino M, et al. Eur Heart J .2010. 31;3040–3045.
静息心率加快增加冠心病患者的死亡率
Framingham 研究是一项为期36年的研究，研究跟踪随访4530名患者年龄35-74岁，收缩 压>= 140 mm Hg或舒张压>= 90 mm Hg，不使用降压药物，统计患者死亡率。
心率管理与缺血性心脏病
112.346,022 有效期至2015年6月5日
目录
• 心率加快导致缺血性心脏病的机制 • 心率与远期缺血性心脏病事件相关性 • β受体阻滞剂有效管理心率 • β受体阻滞剂有效控制缺血性心脏病 • 美托洛尔有脂溶性，高β1选择性，多循证证据
静息心率加快导致与心绞痛相关的多种病理生理改变
小结
• β受体阻滞剂降低冠心病静息心率 • 美托洛尔缓释片24小时均有效控制运动心率 • 美托洛尔控制心率优于比索洛尔
• 指南推荐冠心病患者的静息心率应控制在50-60次/分
目录
• 心率加快导致缺血性心脏病的机制 • 心率与远期缺血性心脏病事件相关性 • β受体阻滞剂有效管理心率 • β 受体阻滞剂有效控制缺血性心脏病 • 美托洛尔有脂溶性，高β1选择性，多循证证据
美托洛尔可有效减少稳定性心绞痛发作
随机、双盲、交叉研究中纳入52名稳定性心绞痛患者，9天的安慰剂洗脱期后， 患者交叉服用美托洛尔平片200mg/天、美托洛尔缓释片95mg/天各4周。
25 20
P<0.001
19.15
安慰剂 美托洛尔缓释片
次数
15
10 5 0 2.07
P<0.001
10
2.14
24小时心肌缺血
短期治疗（51项）
0
-5
死亡风险%
长期治疗（31项）
-4%
-10 -15 -20 -25
-23%
Freemantle N, et al. BMJ; 1999;318: 1730-1737.
253名高血压患者（无明显动脉粥样硬化斑块）或正常血压者（无心脑血管疾病、肾脏 疾病）纳入了研究，分析主动脉、上肢动脉、下肢动脉三处的PWV（脉搏波传导速度） 与心率之间的相关性。
心率与PWV之间存在正相关性：心率越快，动脉僵硬度越高 心率与PWV之间的 相关性分析 男性
标准回归系数β
0.15
P值
0.0001
Heidland UE, Strauer BE. Circulation. 2001;104:1477-1482
心率加快预示交感兴奋，交感兴奋增加导致冠心病事件
心率是代表交感激活的 “窗口”
交感神经兴奋↑
心率↑
血压↑（血压晨峰） 左心室搏出做功↑
冠脉血管张力↑ 血流速度↓
血小板凝聚力↑ 纤溶活性↓
β 受体阻滞剂降低冠心病患者静息心率
TRECE注册研究是一项多中心、交叉的观察研究，收集冠心病患者之前的家族史、 危险因素和治疗方案。该亚组研究对2897名患者的资料进行了分析。
β 阻滞剂显著降低CAD静息心率
Cordero A,et al. Clin Cardiol. 2011；34（12）：748–754.
推荐β 阻滞剂治疗的目 标心率
55-60次/分 55-60次/分
稳定型心绞痛
50-60次/分
50-60次/分 50-60次/分
Gibbons RJ, et al. http://www.cardiosource.org/~/media/Images/ACC/Science%20and%20Quality/Practice%20Guidelines/s/stable_clean.ashx Fihn SD, et al.Circulation. DOI: 10.1161/CIR.0b013e318277d6a0 中华心血管病杂志.2007;35(4):295-304 Bassand JP, et al.European Heart Journal.2007;28:1598-1660. Anderson JL,,et al. Circulation. 2007 Aug 14;116(7):e148-304.
前瞻性的国家FINRISK研究中，纳入了10519名男性和11334名女性30-59岁正常人，排 除了已存在冠心病、心绞痛、心衰或接受降压药物治疗患者，随访了6-27年。静息心率 每增加15次/分，冠心病事件发生和冠心病死亡风险相应增加。
多因素分析：心率每增加15次/分导致冠心病事件和死亡风险增加 男性 女性 HR(风险比) HR(风险比)
死亡率（每千人/2年）
50 40 30 20 10 冠心病死亡率 心血管疾病死亡率 全因死亡率
0
<65
65-74
75-84
>84
心率 （bpm）
心率＞84次/分组，与心率＜65次/分组比较，有显著统计学差异。
Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154 .
运动时心率较基线时的变化值(次/分)
8周
美托洛尔
比索洛尔
-2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 -16 -13.4* -14* -9.1 -9
*P<0.01, vs 比索洛尔
Kronig B. Verh Dtsch Ges Herz Kreislaufforach. 1990;22:224-229.
斑块破裂
动脉血栓形成
高凝状态
急性心梗 猝死
Weber MA. Am J Cardiol. 2002;89(suppl)27A–33A 吴学思.中华内科杂志.2006;45(7):601-602.
小结
• 心率加快导致心肌氧耗增加，心脏负荷增加 • 心率加快导致与冠心病关系密切的炎症因子增多 • 心率加快导致动脉粥样硬化的发生，增加动脉僵硬度
• 心率加快使血小板聚集增加，斑块破裂
• 心率加快预示着交感兴奋，交感毒性导致冠心病事件发生
目录
• 心率加快导致缺血性心脏病的机制 • 心率与远期缺血性心脏病事件相关性 • β受体阻滞剂有效管理心率 • β受体阻滞剂有效控制缺血性心脏病 • 美托洛尔有脂溶性，高β1选择性，多循证证据
静息心率加快是健康人群未来发生冠心病的独立风 险因素
处方BB情况
总体心率达标情况
239例
18.94%
548例 43.42%
处方BB
714例 56.58%
未处方BB
达标
1023例 81.06%
未达标
Data from Laudon Survey
小结
• 静息心率加快可预测冠心病的发生和长期预后 • 中国冠心病患者的心率管理不足
目录
• 心率加快导致缺血性心脏病的机制 • 心率与远期缺血性心脏病事件相关性 • β 受体阻滞剂有效管理心率 • β受体阻滞剂有效控制缺血性心脏病 • 美托洛尔有脂溶性，高β1选择性，多循证证据
女性
0.13
0.004
β>0代表两者之间具有正相关性。 PWV越大，动脉僵硬度也越高。
Sa Cunha R, et al. J Hypertens. 1997;15:1423-1430.
心率加快增加斑块破裂风险
一项回顾性研究分析了血流动力学对斑块破裂的影响。纳入了106位过去6个月内经历了2 次冠脉造影患者的资料，研究显示，心率超过80次/分增加了冠脉斑块破裂的风险。
美托洛尔缓释片24小时控制运动心率
12名受试者每天接受美托洛尔CR/ZOK50mg 或安慰剂治疗5天。
6 0
6
12
12
18
18
24
24 时间（小时）
运动时心率变化（%）
-10
-20
美托洛尔缓释 50mg 安慰剂
-30
Wieselgren I, et al. J Clin Pharmacol. 1990;30(2 Suppl):S28-S32.
心率加快导致心血管疾病的主要机制
心率↑ 血流动力学 压力↑ 机械负荷↑ 牵张应力↑ 低水平切应力↑ 血压↑ 舒张期↓
心脏做功↑
动脉僵硬
Palatini P. Prog Cardiovasc Dis. 2009;52:46-60
动脉粥样硬化
心肌耗氧↑
心率加快导致心肌氧耗增加
一项动物实验研究每分钟心肌氧耗量与心率之间的关系，结果表明，随着心率的增 加，每分钟的心肌氧耗量也呈线性增加。
发作次数
Bongers V; Sabin GV. Clin Drug Invest.1999;17(12):103-110.
30天内心绞痛
发作次数
荟萃分析：β 受体阻滞剂短期或长期治疗均可降低 心肌梗死后的死亡风险
研究对82 项随机研究（其中31项为长期随访）的荟萃分析表明，长期应用β 受体阻滞剂， AMI 后的发病率和死亡率均显著降低; β受体阻滞剂治疗每年每百例患者可减少 1.2 例死 亡, 减少再梗死 0.9 次。
TNT研究：冠心病患者的最佳心率 — 52.4次/分
TNT是一个大规模的随机临床实验，比较高剂量阿托伐他汀（80mg/日）和中等剂量阿托伐他汀 （10mg/日）在稳定型冠心病患者中二级预防的研究。入组的9602名患者中，886名患者（9.23%) 完成了一级终点研究， 平均随访4.9年。研究的一级终点为：第一次主要心血管事件的发生（冠心病 所致的死亡、非致死型心肌梗死、复苏后或致死性/非致死性中风）。同时，对这些患者的心率与事 件风险的相关性进行分析。
多因素COX回归分析心率增加导致因心血管或急性心梗再入院的发生风险 （基准心率≤62次/分）
HR(风险比)
风险降低来自百度文库
Diaz A, et al. Eur Heart J. 2005 ;26:967–974.
风险增加
静息心率加快增加稳定型冠心病患者心血管事件发 生率
欧洲糖尿病和心脏病调查研究对2507名稳定型冠心病患者随访至少1年，坚持治疗的条件 下，静息心率加快的患者心血管事件（全因死亡率、心梗和卒中）的发生率增加。
风险降低
风险增加
风险降低
风险增加
Cooney MT, et al. Am Heart J 2010;159:612-619
静息心率加快增加冠心病患者的再住院率
冠脉手术研究（CASS）是一项随机、多中心的研究，对所有进行过静脉造影的可疑/已确诊 CAD患者予以了登记，该研究纳入登记的24913名可疑/已确诊冠心病患者中位随访14.7年， 评估静息心率与未来发生心血管事件的相关性。
心率
Tanaka N, et al. Japanese Journal of Physiology.1990;40:503-521.
心率加快导致炎症因子增多
Cardiovascular health study((心血管健康研究)分析了545名正常血糖的老年人炎症因子与 较高心率之间的关系。结果显示：无论各种因素是否校正，心率增加导致CRP增加；年龄和 性别校正后，心率增加导致CRP增加；相关变量校正后，心率增加导致纤维蛋白原增加。
CRP对促进动脉粥样硬化和上皮细胞的炎症反应具有直接的影响，可作为预测冠 心病事件的独立因子。
Stein PK, et al.J Am Geriatr Soc.2008;56:315–321. 林开敏，李卫华.炎症因子在冠心病事件中的临床价值.心血管病学进展.2007;28(1):81-84.
静息心率加快增加动脉僵硬度
指南推荐冠心病患者的目标静息心率为50-60次/分
冠心病类型 指南名称
2002年ACC/AHA 慢性稳定性 心绞痛诊疗指南 2012年ACCF-AHA稳定型缺血 性心脏病的诊断和治疗指南 2007年中国不稳定性心绞痛和 非ST段抬高心肌梗死诊断与治 疗指南 不稳定型心绞痛 非ST抬高心梗 2007年ESC非ST段抬高型急性 冠脉综合征诊疗指南 2007年ACC-AHA不稳定性心 绞痛和NSTEMI指南
美托洛尔缓释片服药24小时后心率降低优于比索洛尔
随机、双盲、平行对照的多中心研究中，6个中心共纳入60位经过治疗或新诊断原发性高 血压患者，服用2周安慰剂洗脱期后，舒张压95-120mmHg。分为美托洛尔缓释片 （ n=30） 100mg 或比索洛尔 (n=30) 10mg qd治疗8周。 4周
0
非线性相关 P=0.0022 最低点：52.4次/分
风险比
心率（次/分）
Bangalore S, et al. Eur Heart J.2011;32 (Supplement ): 339.
我国β 受体阻滞剂使用率和心率达标率均较低
上海、北京等7个城市心率达标现状调查：分析1262例冠心病患者处方BB和心率达标情况
根据静息心率将患者分层： Q1 ≤62次/分, 62次/分<Q2 ≤70次/分, 70次/分<Q3≤78次/分, Q4>78次/分
Anselmino M, et al. Eur Heart J .2010. 31;3040–3045.
静息心率加快增加冠心病患者的死亡率
Framingham 研究是一项为期36年的研究，研究跟踪随访4530名患者年龄35-74岁，收缩 压>= 140 mm Hg或舒张压>= 90 mm Hg，不使用降压药物，统计患者死亡率。
心率管理与缺血性心脏病
112.346,022 有效期至2015年6月5日
目录
• 心率加快导致缺血性心脏病的机制 • 心率与远期缺血性心脏病事件相关性 • β受体阻滞剂有效管理心率 • β受体阻滞剂有效控制缺血性心脏病 • 美托洛尔有脂溶性，高β1选择性，多循证证据
静息心率加快导致与心绞痛相关的多种病理生理改变
小结
• β受体阻滞剂降低冠心病静息心率 • 美托洛尔缓释片24小时均有效控制运动心率 • 美托洛尔控制心率优于比索洛尔
• 指南推荐冠心病患者的静息心率应控制在50-60次/分
目录
• 心率加快导致缺血性心脏病的机制 • 心率与远期缺血性心脏病事件相关性 • β受体阻滞剂有效管理心率 • β 受体阻滞剂有效控制缺血性心脏病 • 美托洛尔有脂溶性，高β1选择性，多循证证据
美托洛尔可有效减少稳定性心绞痛发作
随机、双盲、交叉研究中纳入52名稳定性心绞痛患者，9天的安慰剂洗脱期后， 患者交叉服用美托洛尔平片200mg/天、美托洛尔缓释片95mg/天各4周。
25 20
P<0.001
19.15
安慰剂 美托洛尔缓释片
次数
15
10 5 0 2.07
P<0.001
10
2.14
24小时心肌缺血
短期治疗（51项）
0
-5
死亡风险%
长期治疗（31项）
-4%
-10 -15 -20 -25
-23%
Freemantle N, et al. BMJ; 1999;318: 1730-1737.
253名高血压患者（无明显动脉粥样硬化斑块）或正常血压者（无心脑血管疾病、肾脏 疾病）纳入了研究，分析主动脉、上肢动脉、下肢动脉三处的PWV（脉搏波传导速度） 与心率之间的相关性。
心率与PWV之间存在正相关性：心率越快，动脉僵硬度越高 心率与PWV之间的 相关性分析 男性
标准回归系数β
0.15
P值
0.0001
Heidland UE, Strauer BE. Circulation. 2001;104:1477-1482
心率加快预示交感兴奋，交感兴奋增加导致冠心病事件
心率是代表交感激活的 “窗口”
交感神经兴奋↑
心率↑
血压↑（血压晨峰） 左心室搏出做功↑
冠脉血管张力↑ 血流速度↓
血小板凝聚力↑ 纤溶活性↓
β 受体阻滞剂降低冠心病患者静息心率
TRECE注册研究是一项多中心、交叉的观察研究，收集冠心病患者之前的家族史、 危险因素和治疗方案。该亚组研究对2897名患者的资料进行了分析。
β 阻滞剂显著降低CAD静息心率
Cordero A,et al. Clin Cardiol. 2011；34（12）：748–754.
推荐β 阻滞剂治疗的目 标心率
55-60次/分 55-60次/分
稳定型心绞痛
50-60次/分
50-60次/分 50-60次/分
Gibbons RJ, et al. http://www.cardiosource.org/~/media/Images/ACC/Science%20and%20Quality/Practice%20Guidelines/s/stable_clean.ashx Fihn SD, et al.Circulation. DOI: 10.1161/CIR.0b013e318277d6a0 中华心血管病杂志.2007;35(4):295-304 Bassand JP, et al.European Heart Journal.2007;28:1598-1660. Anderson JL,,et al. Circulation. 2007 Aug 14;116(7):e148-304.
前瞻性的国家FINRISK研究中，纳入了10519名男性和11334名女性30-59岁正常人，排 除了已存在冠心病、心绞痛、心衰或接受降压药物治疗患者，随访了6-27年。静息心率 每增加15次/分，冠心病事件发生和冠心病死亡风险相应增加。
多因素分析：心率每增加15次/分导致冠心病事件和死亡风险增加 男性 女性 HR(风险比) HR(风险比)