伊立替康联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌的临床研究_罗秦英
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中华临床医师杂志（ 电子版） 2013 年 6 月第 7 卷第 11 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，June 1，2013，Vol． 7，No． 11
·临床论著·
伊立替康联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌的 临床研究
罗秦英 罗敏娜 唐露 魏友霞 赵新汉
【Key words】 Colorectal neoplasms； Irinotecan； Capecitabine； Survival analysis
结直肠癌（ colorectal cancer，CRC） 是严重危害人类 健康的常见 恶 性 肿 瘤 之 一，在 世 界 范 围 内 其 发 病 率 高 居第 3 位，世界各地差距很大，据既往资料来看，在欧
【关键词】 结直肠肿瘤； 伊立替康； 卡培他滨； 生存分析
Study of Irinotecan plus Capecitabine combination in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer LUO Qin-ying，LUO Min-na，TANG Lu，WEI You-xia，ZHAO Xin-han． * Department of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of Medical College of Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061，China Corresponding author： ZHAO Xin-han，Email： zhaoxinhan@ 163． com
美、澳大利亚 等 发 达 国 家 发 病 率 较 高，而 在 亚 洲、非 洲 及南美等欠发达地区发病率较低［1］。随着生活水平的 提高、饮食结构的改变以及人口老龄化的影响，近年来 我国结直肠癌的发病率呈逐年增高的趋势，其中，以结 肠癌的发病率上升更为迅速。由于结直肠癌早期症状 不明显，且常常不为病患所重视，初诊时往往已到病程 中晚期，从而失去手术根治的机会，化疗成为该类患者
伊立替康（ Irinotecan，CPT-11） 是喜树碱的水溶性 半合成衍生物，为特异性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可与 拓扑异构酶Ⅰ及 DNA 形成复合物，从而抑制 DNA 及 RNA 合 成，达 到 抗 肿 瘤 作 用［7］。 卡 培 他 滨 （ Capecitabine） 属于氟尿嘧啶类衍生物，为一种选择性肿瘤内活 化的氟胞嘧 啶 氨 基 甲 酸 酯，是 近 年 来 广 泛 应 用 于 临 床 的新型口服 抗 癌 药 物，由 于 其 在 体 内 通 过 特 殊 的 两 步 方式代谢，因而具有一定的选择性且毒副作用较小［8］。 由于伊立替 康 与 卡 培 他 滨 的 抗 癌 作 用 机 制 不 同，且 伊 立替康能够有效上调卡培他滨代谢过程中的中间酶 TP 酶的活性，因 而 理 论 上 二 者 联 合 用 药 能 进 一 步 增 强 疗 效，而并不会加重毒副作用。
足综合征的发生； 常规监测血常规和肝肾功能变化，及 时给予对症处理，保证化疗的顺利完成； 合并骨转移者 可视情 况 同 时 接 受 放 疗 及 双 磷 酸 盐 类 药 物 治 疗。 每 21 d为一周期，至少化疗 6 周期，总疗程不超过 6 个月。
三、评定标准 每完成 2 周期化疗及结束治疗均行全面复查，疗 效按照 WHO 疗效评价标准，分为完全缓解（ CR） 、部分 缓解（ PR） 、稳定（ SD） 、进展（ PD） ，以 CR + PR 计算有 效率，以 CR + PR + SD 计算临床获益率； 依据 WHO 关 于化疗药物的急性和亚急性毒性反应评价标准评价记 录毒副反应，并于治疗结束后 4 周再次确认； 对于疗效 评价为有效（ RR = CR + PR） 的患者，根据其意愿和身 体情况，继续完成 1 ～ 2 周期化疗，否则结束治疗； 评价 为 PD 者，可根据其意愿和体力情况接受其他治疗或给 予最佳对症支持治疗。生存期： 从化疗开始至死亡或 末次随诊的时间。 四、随访 全组患者均在化疗完成后第一年内每 3 个月全面 复查一次； 治疗后第 2 ～ 3 年每半年复查 1 次； 随访满 3 年者再次做 1 次全面检查。通过门诊及电话相结合的 方式进行随访，至少每月电话随访 1 次，直至患者死亡 或随访期满 3 年，记录结果。 五、统计学分析 采用 SPSS 16. 0 统计软件包进行数据分析，采用 Kaplan-Meier 统计法分析计算患者接受治疗后的生存 时间、1 年、2 年及 3 年生存率，绘制生存曲线，用 Logrank 检验进行单因素比较，用 Cox 比例风险回归模型 进行多因 素 分 析。取 α = 0. 05 为 显 著 性 检 验 水 平， P ＜ 0. 05认为差异有显著性。
中华临床医师杂志（ 电子版） 2013 年 6 月第 7 卷第 11 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，June 1，2013，Vol． 7，No． 11
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的主要治疗 手 段。 研 究 已 证 实，姑 息 性 化 疗 能 延 长 Ⅳ 期结直肠癌患者的生存期，同时一定程度地缓解症状、 提高生活质 量［2］。 目 前，针 对 晚 期 转 移 性 结 直 肠 癌 的 化疗方案以联合化疗为主，其中以 5-FU、奥沙利铂及伊 立替康 等 为 基 础 的 联 合 化 疗 方 案 取 得 了 较 好 的 疗 效［3-4］。目前广泛应用于临床的有 FOLFOX4、FOLFIRI 及 CapeOx 方案等，其总体有效率约为 50% 左右［5-6］。
DOI： 10. 3877 / cma． j． issn． 1674-0785． 2013． 11． 018 作者单位： 710061 西安交通大学医学院第一附属医院药学部（ 罗 秦英、魏友霞） ，肿瘤内科（ 罗敏娜、赵新汉） ； 西电集团医院（ 唐露） 通讯作者： 赵新汉，Email： zhaoxinhan@ 163． com
【Abstract】 Objective To investigate the efficacy，the side effects and the survival of the combination of Irinotecan and Capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer（ MCRC） ． Methods 135 patients（ median age 57 years） with histologic or cytologic confirmation of metastatic colorectal cancer received Irinotecan 350 mg / m2 intravenously on day 1 for 90 minutes and Capecitabine 1000 mg / m2 orally twice daily on days 1 to 14 in a 21-day treatment cycle as palliative chemotherapy． Each patient was received at least six cycles． Results The complete response rate（ CR） was 0% （ 0 /135） ． The partial response rate（ PR） was 46. 7% （ 63 /135） ，stable disease（ SD） rate was 31. 1% （ 42 /135） ，and disease progression （ PD） rate was 22. 2% （ 30 /135 ） ． The overall rate （ CR + PR） was 46. 7% and the clinical benefit rate（ RR + SD） was 77. 8% ． The main toxicities were leukopenia（ 48. 9% ） ，nausea and vomiting（ 44. 4% ） ，diarrhea （ 64. 4% ） and hand-foot syndrome （ 28. 9% ） ． No grade 4 events from the entire cohort was found． The median progression-free survival was 10 months （ 95% CI 6. 8-13. 1 months） ，and median overall survival was 18 months （ 95% CI 16. 5-19. 5 months） ． The 1-year，2-year and 3-year survival rates were 57. 8% ，31. 1% and 21. 5% respectively． High Karnofsky performance status，single metastatic lesion and response to the regimen indicated respectively good prognosis． Conclusion It was demonstrated that Irinotecan plus Capecitabine regimen was efficient and tolerable in MCRC． The regimen improve the survival moderately and merits further study．
【摘要】 目的 探讨伊立替康（ CPT-11） 联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌的近期疗效、毒性反应及生 存状况。方法 135 例病理学证实的转移性结直肠腺癌患者接受了伊立替康 350 mg / m2 ，静脉滴注 90 min， 第 1 天； 卡培他滨 1000 mg / m2 ，第 1 ～ 14 天，2 次 / d，口服； 每 3 周为一周期，至少 6 周期方案治疗。评价近期 疗效、毒副反应，并进行随访观察生存情况。结果 全组 135 例患者疗效及毒副反应可评价。其中 CR 0 例， PR 63 例（ 46. 7% ） ，SD 42 例（ 31. 1% ） ，PD 30 例（ 22. 2% ） ，总有效率（ CR + PR） 46. 7% ，临床获益率（ CR + PR + SD） 77. 8% 。化疗中主要的毒副反应为骨髓抑制及消化道反应，可耐受。中位无进展生存期 10 个月（ 95% CI： 6. 8 ～ 13. 1 个月） ，中位生存时间为 18 个月（ 95% CI： 16. 5 ～ 19. 5 个月） 。统计 1 年生存率 57. 8% （ 78 / 135） ，2 年生存率 31. 1% （ 42 /135） ，3 年生存率 21. 5% （ 29 /135） 。生存分析显示 KPS 评分、肿瘤转移部位多 少及化疗后的近期疗效是生存的独立预后因素。结论 伊立替康联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌疗效肯 定，毒副反应能耐受，给药方便，能一定程度改善生存，值得进一步研究。
本研究拟探讨伊立替康联合卡培他滨治疗转移性 结直肠癌患ຫໍສະໝຸດ Baidu的近期疗效、毒性反应及生存情况，为今 后的临床治疗提供依据与指导。
对象和方法
一、研究对象 西安交通大学医学院第一附属医院肿瘤内科和陕 西省肿瘤医院肿瘤内科从 2008 年 1 月至 2010 年 1 月 收治的经病理学和（ 或） 细胞学证实的 135 例转移性结 直肠癌（ Ⅳ期，AJCC 2010 年结直肠癌 TNM 分期第七 版） 患者接受了伊立替康联合卡培他滨方案化疗。其 中男 84 例，女 51 例； 中位年龄为 57 岁（ 范围为 39 ～ 77 岁） ，60 岁以下 81 例，60 岁及以上 54 例； 肿瘤转移部 位包括淋巴结、肝、肺、腹 膜、肾 上 腺 等，其 中 单 一 部 位 转移 96 例，多部位转移 39 例； Karnofsky 评分 60 ～ 100 分，60 ～ 80 分 90 例，90 ～ 100 分 45 例。 二、治疗方法 患者完成基线检查，包括病理学检查、全消化道钡 餐透视、胸腹盆部 CT、头颅 CT / MR、骨 ECT 及血常规、 肝肾功能、ECG 等化疗前常规检查后，给予伊立替康 350 mg / m2 ，持续静脉滴注 90 min，第 1 天； 卡 培 他 滨 1000 mg / m2 ，第 1 ～ 14 天，2 次 / d，口服，每 3 周为一周 期。用药期间给予 5-HT3 受体拮抗剂止吐，若伊立替 康使用 24 h 后出现腹泻，给予氯苯呱酰胺 （ Loperamide，洛哌丁胺） 首剂 4 mg，后 2 mg 口服 q 2 h； 卡培他滨 用药期间加用维生素 B6 100 mg，3 次 / d，预防和减缓手
中华临床医师杂志（ 电子版） 2013 年 6 月第 7 卷第 11 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，June 1，2013，Vol． 7，No． 11
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伊立替康联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌的 临床研究
罗秦英 罗敏娜 唐露 魏友霞 赵新汉
【Key words】 Colorectal neoplasms； Irinotecan； Capecitabine； Survival analysis
结直肠癌（ colorectal cancer，CRC） 是严重危害人类 健康的常见 恶 性 肿 瘤 之 一，在 世 界 范 围 内 其 发 病 率 高 居第 3 位，世界各地差距很大，据既往资料来看，在欧
【关键词】 结直肠肿瘤； 伊立替康； 卡培他滨； 生存分析
Study of Irinotecan plus Capecitabine combination in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer LUO Qin-ying，LUO Min-na，TANG Lu，WEI You-xia，ZHAO Xin-han． * Department of Pharmacy，The First Affiliated Hospital of Medical College of Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061，China Corresponding author： ZHAO Xin-han，Email： zhaoxinhan@ 163． com
美、澳大利亚 等 发 达 国 家 发 病 率 较 高，而 在 亚 洲、非 洲 及南美等欠发达地区发病率较低［1］。随着生活水平的 提高、饮食结构的改变以及人口老龄化的影响，近年来 我国结直肠癌的发病率呈逐年增高的趋势，其中，以结 肠癌的发病率上升更为迅速。由于结直肠癌早期症状 不明显，且常常不为病患所重视，初诊时往往已到病程 中晚期，从而失去手术根治的机会，化疗成为该类患者
伊立替康（ Irinotecan，CPT-11） 是喜树碱的水溶性 半合成衍生物，为特异性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可与 拓扑异构酶Ⅰ及 DNA 形成复合物，从而抑制 DNA 及 RNA 合 成，达 到 抗 肿 瘤 作 用［7］。 卡 培 他 滨 （ Capecitabine） 属于氟尿嘧啶类衍生物，为一种选择性肿瘤内活 化的氟胞嘧 啶 氨 基 甲 酸 酯，是 近 年 来 广 泛 应 用 于 临 床 的新型口服 抗 癌 药 物，由 于 其 在 体 内 通 过 特 殊 的 两 步 方式代谢，因而具有一定的选择性且毒副作用较小［8］。 由于伊立替 康 与 卡 培 他 滨 的 抗 癌 作 用 机 制 不 同，且 伊 立替康能够有效上调卡培他滨代谢过程中的中间酶 TP 酶的活性，因 而 理 论 上 二 者 联 合 用 药 能 进 一 步 增 强 疗 效，而并不会加重毒副作用。
足综合征的发生； 常规监测血常规和肝肾功能变化，及 时给予对症处理，保证化疗的顺利完成； 合并骨转移者 可视情 况 同 时 接 受 放 疗 及 双 磷 酸 盐 类 药 物 治 疗。 每 21 d为一周期，至少化疗 6 周期，总疗程不超过 6 个月。
三、评定标准 每完成 2 周期化疗及结束治疗均行全面复查，疗 效按照 WHO 疗效评价标准，分为完全缓解（ CR） 、部分 缓解（ PR） 、稳定（ SD） 、进展（ PD） ，以 CR + PR 计算有 效率，以 CR + PR + SD 计算临床获益率； 依据 WHO 关 于化疗药物的急性和亚急性毒性反应评价标准评价记 录毒副反应，并于治疗结束后 4 周再次确认； 对于疗效 评价为有效（ RR = CR + PR） 的患者，根据其意愿和身 体情况，继续完成 1 ～ 2 周期化疗，否则结束治疗； 评价 为 PD 者，可根据其意愿和体力情况接受其他治疗或给 予最佳对症支持治疗。生存期： 从化疗开始至死亡或 末次随诊的时间。 四、随访 全组患者均在化疗完成后第一年内每 3 个月全面 复查一次； 治疗后第 2 ～ 3 年每半年复查 1 次； 随访满 3 年者再次做 1 次全面检查。通过门诊及电话相结合的 方式进行随访，至少每月电话随访 1 次，直至患者死亡 或随访期满 3 年，记录结果。 五、统计学分析 采用 SPSS 16. 0 统计软件包进行数据分析，采用 Kaplan-Meier 统计法分析计算患者接受治疗后的生存 时间、1 年、2 年及 3 年生存率，绘制生存曲线，用 Logrank 检验进行单因素比较，用 Cox 比例风险回归模型 进行多因 素 分 析。取 α = 0. 05 为 显 著 性 检 验 水 平， P ＜ 0. 05认为差异有显著性。
中华临床医师杂志（ 电子版） 2013 年 6 月第 7 卷第 11 期 Chin J Clinicians（ Electronic Edition） ，June 1，2013，Vol． 7，No． 11
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的主要治疗 手 段。 研 究 已 证 实，姑 息 性 化 疗 能 延 长 Ⅳ 期结直肠癌患者的生存期，同时一定程度地缓解症状、 提高生活质 量［2］。 目 前，针 对 晚 期 转 移 性 结 直 肠 癌 的 化疗方案以联合化疗为主，其中以 5-FU、奥沙利铂及伊 立替康 等 为 基 础 的 联 合 化 疗 方 案 取 得 了 较 好 的 疗 效［3-4］。目前广泛应用于临床的有 FOLFOX4、FOLFIRI 及 CapeOx 方案等，其总体有效率约为 50% 左右［5-6］。
DOI： 10. 3877 / cma． j． issn． 1674-0785． 2013． 11． 018 作者单位： 710061 西安交通大学医学院第一附属医院药学部（ 罗 秦英、魏友霞） ，肿瘤内科（ 罗敏娜、赵新汉） ； 西电集团医院（ 唐露） 通讯作者： 赵新汉，Email： zhaoxinhan@ 163． com
【Abstract】 Objective To investigate the efficacy，the side effects and the survival of the combination of Irinotecan and Capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer（ MCRC） ． Methods 135 patients（ median age 57 years） with histologic or cytologic confirmation of metastatic colorectal cancer received Irinotecan 350 mg / m2 intravenously on day 1 for 90 minutes and Capecitabine 1000 mg / m2 orally twice daily on days 1 to 14 in a 21-day treatment cycle as palliative chemotherapy． Each patient was received at least six cycles． Results The complete response rate（ CR） was 0% （ 0 /135） ． The partial response rate（ PR） was 46. 7% （ 63 /135） ，stable disease（ SD） rate was 31. 1% （ 42 /135） ，and disease progression （ PD） rate was 22. 2% （ 30 /135 ） ． The overall rate （ CR + PR） was 46. 7% and the clinical benefit rate（ RR + SD） was 77. 8% ． The main toxicities were leukopenia（ 48. 9% ） ，nausea and vomiting（ 44. 4% ） ，diarrhea （ 64. 4% ） and hand-foot syndrome （ 28. 9% ） ． No grade 4 events from the entire cohort was found． The median progression-free survival was 10 months （ 95% CI 6. 8-13. 1 months） ，and median overall survival was 18 months （ 95% CI 16. 5-19. 5 months） ． The 1-year，2-year and 3-year survival rates were 57. 8% ，31. 1% and 21. 5% respectively． High Karnofsky performance status，single metastatic lesion and response to the regimen indicated respectively good prognosis． Conclusion It was demonstrated that Irinotecan plus Capecitabine regimen was efficient and tolerable in MCRC． The regimen improve the survival moderately and merits further study．
【摘要】 目的 探讨伊立替康（ CPT-11） 联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌的近期疗效、毒性反应及生 存状况。方法 135 例病理学证实的转移性结直肠腺癌患者接受了伊立替康 350 mg / m2 ，静脉滴注 90 min， 第 1 天； 卡培他滨 1000 mg / m2 ，第 1 ～ 14 天，2 次 / d，口服； 每 3 周为一周期，至少 6 周期方案治疗。评价近期 疗效、毒副反应，并进行随访观察生存情况。结果 全组 135 例患者疗效及毒副反应可评价。其中 CR 0 例， PR 63 例（ 46. 7% ） ，SD 42 例（ 31. 1% ） ，PD 30 例（ 22. 2% ） ，总有效率（ CR + PR） 46. 7% ，临床获益率（ CR + PR + SD） 77. 8% 。化疗中主要的毒副反应为骨髓抑制及消化道反应，可耐受。中位无进展生存期 10 个月（ 95% CI： 6. 8 ～ 13. 1 个月） ，中位生存时间为 18 个月（ 95% CI： 16. 5 ～ 19. 5 个月） 。统计 1 年生存率 57. 8% （ 78 / 135） ，2 年生存率 31. 1% （ 42 /135） ，3 年生存率 21. 5% （ 29 /135） 。生存分析显示 KPS 评分、肿瘤转移部位多 少及化疗后的近期疗效是生存的独立预后因素。结论 伊立替康联合卡培他滨治疗转移性结直肠癌疗效肯 定，毒副反应能耐受，给药方便，能一定程度改善生存，值得进一步研究。
本研究拟探讨伊立替康联合卡培他滨治疗转移性 结直肠癌患ຫໍສະໝຸດ Baidu的近期疗效、毒性反应及生存情况，为今 后的临床治疗提供依据与指导。
对象和方法
一、研究对象 西安交通大学医学院第一附属医院肿瘤内科和陕 西省肿瘤医院肿瘤内科从 2008 年 1 月至 2010 年 1 月 收治的经病理学和（ 或） 细胞学证实的 135 例转移性结 直肠癌（ Ⅳ期，AJCC 2010 年结直肠癌 TNM 分期第七 版） 患者接受了伊立替康联合卡培他滨方案化疗。其 中男 84 例，女 51 例； 中位年龄为 57 岁（ 范围为 39 ～ 77 岁） ，60 岁以下 81 例，60 岁及以上 54 例； 肿瘤转移部 位包括淋巴结、肝、肺、腹 膜、肾 上 腺 等，其 中 单 一 部 位 转移 96 例，多部位转移 39 例； Karnofsky 评分 60 ～ 100 分，60 ～ 80 分 90 例，90 ～ 100 分 45 例。 二、治疗方法 患者完成基线检查，包括病理学检查、全消化道钡 餐透视、胸腹盆部 CT、头颅 CT / MR、骨 ECT 及血常规、 肝肾功能、ECG 等化疗前常规检查后，给予伊立替康 350 mg / m2 ，持续静脉滴注 90 min，第 1 天； 卡 培 他 滨 1000 mg / m2 ，第 1 ～ 14 天，2 次 / d，口服，每 3 周为一周 期。用药期间给予 5-HT3 受体拮抗剂止吐，若伊立替 康使用 24 h 后出现腹泻，给予氯苯呱酰胺 （ Loperamide，洛哌丁胺） 首剂 4 mg，后 2 mg 口服 q 2 h； 卡培他滨 用药期间加用维生素 B6 100 mg，3 次 / d，预防和减缓手