比伐卢定的研究进展及前景展望

据心肌梗塞溶栓治疗（TIMI）第八研究小组的成员报道，在治疗急性冠脉综合征病人方面，比伐卢定（Bivalirudin）优于其他抗凝血酶药物。其优点在于抗凝作用稳定，不需要经常调整剂量，适应征广，引起出血的危险性比未分级肝素小。

比伐卢定是一种由20个氨基酸组成的多肽，属于强有力的凝血酶直接抑制剂。该药已经得到美国食品与药物管理局的批准，可以在进行经皮冠状动脉介入治疗的病人身上使用。

波士顿Brigham妇女医院的Elliott M. Antman博士及其同事介绍说，1994年TIMI8收治了133例不稳定型心绞痛或非ST抬高型MI患者。65例病人随机接受未分级肝素治疗，滴定法测定部分激活凝血活酶时间（aPTT）为55到85秒。其余68例病人接受比伐卢定治疗，滴定法测定指标同前。服药平均时间分别为77和72小时。该实验结果发表在《美国心脏杂志》上。

根据死亡、非致死性MI或大出血等指标判断，服用比伐卢定的病人疗效明显好于肝素组病人（p=0.03）。到第14天，肝素组有9例、比伐卢定组有1例出现上述事件中的一种。而到第30天，两组出现上述事件的人数分别为11人和3人。

新西兰奥克兰市格林-莱恩医院的Harvey D. White博士在相关述评中指出，比伐卢定没有出现其他现有的抗凝剂经常存在的缺血和出血并发症。他认为这种优点在于比伐卢定能够与已结合纤维蛋白的凝血酶和循环中游离的凝血酶可逆性结合，而且其半衰期短。他总结说，“比伐卢定可能会成为急性冠脉综合征患者抗凝治疗的基础药物。”
比伐卢定(bivalirudin)是一种近年来应用于临床的直接凝血酶抑制剂，于2000年批准在美国上市，其有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性抑制凝血酶活性而发挥抗凝作用，作用可逆而短暂。早期的临床研究显示：比伐卢定抗凝治疗效果确切，且出血事件的发生率较低，和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全。为了证明比伐卢定在急性冠状动脉综合征（ACS）患者治疗中的有效性和安全性，研究者设计了ACUITY临床研究。
日前，ACUITY研究结果在《新英格兰医学杂志》上发表，有关比伐卢定在对ACS病人实施介入治疗过程中的应用以及应用时机等问题，再次引起心脏病学家的关注以及争议。
甲方:有效降低ACS介入治疗的出血事件——比伐卢定值得一用
ACUITY临床试验旨在对比研究比伐卢定与传统的肝素联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂治疗，在高危ACS患者中的疗效和安全性。在近期出版的《新英格兰医学杂志》上刊登的ACUITY研究结果表明（Stone

GW, et al “Bivalirudi

n for Patients with Acute
Coronary Syndromes” N Eng J Med 2006; 355:
2203-2216），单用比伐卢定的疗效与传统抗凝药物相当，在防止缺血事件的同时，能显著减低出血的发生。
ACUITY研究共入选17个国家、13,819名高危的非ST段抬高型急性冠脉综合征患者。病人被随机分为3个抗凝组：普通肝素或低分子肝素与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组，比伐卢定与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组以及单用比伐卢定治疗组。主要观察终点为30天内发生的缺血性复合终点（死亡、心肌梗死或因缺血须行计划外血管再通术）、严重出血事件及总的临床结局（发生缺血性或严重出血事件的总和）。研究结果显示，与肝素＋糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组相比，单用比伐卢定治疗组缺血性事件的发生率并未显著增高（7.8%
vs. 7.3%; P＝0.32），大出血危险性下降了47％(3.0% vs. 5.7%;
P<0.001)，总临床结局也有显著改善（10.1% vs.11.7%;
P＝0.015），比伐卢定单用并不劣于肝素＋糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用。此外，比伐卢定与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用也并不劣于肝素与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的联合，但也无优势可言。
该研究负责人、哥伦比亚大学医学中心的Stone认为,“进行早期介入治疗的中高危ACS患者，如与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用，比伐卢定是肝素或依诺肝素的合适替代物。与肝素＋糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用或比伐卢定＋糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用相比，比伐卢定单治可使病人有更为明显的净临床获益，且30天内无事件生存率提高”。
佛罗里达奥克拉心脏病研究所的Bittl认为，比伐卢定组的缺血事件虽然较联合用药组有轻度增加，但不具统计学意义，而其出血事件的发生率明显下降，总临床结局危险性下降了14％，这为比伐卢定的应用提供了强有力的支持。同时，Bittl也强调，与使用传统抗凝药物的病人相比，之前未接受过氯吡格雷治疗的比伐卢定单治组病人缺血事件的发生率增加29％，“据此提示，须进行紧急介入治疗的ACS病人,如未经阿司匹林或氯吡格雷充分预处理，还应予以糖蛋白IIb/IIIa抑制剂治疗”。因此,Bittl认为，经过氯吡格雷预处理的ACS病人，可以用比伐卢定单治替代肝素＋糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联合方案，这一点得到ACUITY试验结果有力的支持。Bittl自己主持的一项研究显示，在不稳定型心绞痛及梗塞后心绞痛患者行冠状动脉成形术过程中，比伐卢定的效果比肝素好
，比伐卢定组患者术后7天的总终点事件（死亡、血管再通术及心肌梗死）发生率少于肝素组（6.2％
vs 7.9％，P=0.039），出血副作用发生率亦更低（3.5％vs 9.3％，P<
0.001）。
ACUITY研究的

主要参与者、肯塔基大学的Steinhubl并不认为氯吡格雷会对ACUITY试验结果造成过多影响。他认为该试验使ACS病人的介入治疗向前迈进了一大步，为高危ACS患者提供了保障，单用比伐卢定对改善心血管事件的长期预后是有益的。
不过，ACUITY研究的参与者也承认，该研究还存在一些不足之处。其一，试验采用开放性设计，不排除偏倚可能。其二，与某些试验相比，该试验非ST段抬高型心梗者占研究对象59％的比例稍低。其三，研究采用的25％的非劣性检验边界可能太宽。对照组观察到的缺血事件发生率为7.3％，据此估计，试验组缺血事件发生率如高达9.1％也可被认为不劣于对照组，但临床上则可能会认为有意义。
乙方：对ACUITY研究结果持保留态度——应用比伐卢定“三思而后行”
虽然ACUITY研究的负责人认为，单用比伐卢定的治疗方案对于急性冠脉综合征患者是安全有效的，但杜克大学的Harrington对ACUITY研究结果持保留态度。Harrington认为，该研究结果仅适用于行介入治疗的中高危ACS病人；非劣性检验边界值过大；比伐卢定治疗在30天内的总临床事件发生率仍较高；氯吡格雷对试验的影响也值得关注，而且也是选择抗凝方案时必须考虑的因素。此外，他还认为，抗凝药物的选择在很大程度上与当地的医疗习惯相关，与医师是否采用介入治疗以及对应用时机的把握等问题有关。因此，要明确ACS的最佳抗凝方案还有一段很长的路要走。
来自得克萨斯心脏病研究所的Ferguson曾主持过SYNERGY试验，他的观点与Harrington相似。Ferguson认为，ACUITY研究的结论并没有为ACS的抗凝治疗设立新的标准，只是为ACS提供了另一种用药选择。ACUITY研究结果虽然显示比伐卢定组出血事件发生率下降，但总体临床事件并无显著减少。
依Ferguson的观点看，ACUITY研究结果显示，比伐卢定与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用在缺血事件、出血以及总临床结局等方面并未优于肝素＋糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组，因此在介入治疗过程中，虽然比伐卢定单治是一个不错的选择，但如果决定联用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂，那么，采用比伐卢定来代替肝素是不存在任何优势的。此外，他还认为，比伐卢定并非ACS急诊必须的
首选用药，其使用持续时间也不必延续至病人进入导管室。
相关摘要

比伐卢定治疗急性冠状动脉综合征

Bivalirudin for Patients with Acute Coronary
Syndromes
Gregg W. Stone, M.D., Brent T. McLaurin, M.D.,
David A. Cox, M.D., et al.
N Engl J Med（《新英格兰医学杂志》）2006;355:2203-2216
背景：目前指南建议，中高危急性冠状动脉综合征病人应及早进行介入治疗，同时予以

抗凝药物，后者包括阿司匹林、氯吡格雷、普通肝素或低分子肝素、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂等。研究人员对凝血酶特异性抑制剂比伐卢定在此类病人中的作用进行了评估。
方法：13,819名急性冠状动脉综合征病人被分为3个抗凝组：普通肝素或依诺肝素与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组，比伐卢定与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组，以及比伐卢定单治组。主要观察终点包括缺血性复合终点（死亡、心肌梗死或因缺血须行计划外血管再通术），严重出血以及总临床结局,后者为缺血性复合事件或严重出血的总和。
结果：比伐卢定＋糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组30天内总缺血性事件率(7.7% vs
7.3%)、大出血率(5.3% vs 5.7%)、总临床结局发生率(11.8% vs
11.7%)并不高于肝素＋糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组。比伐卢定单治组与肝素＋糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联用组相比，总缺血事件发生率并未增高（分别为7.8%
和7.3%; P=0.32;相对危险度, 1.08;
95%可信区间为0.93～1.24），大出血率显著下降 (3.0% vs.5.7%;
P＜0.001; 相对危险度,
0.53;95%可信区间为0.43～0.65)，总临床结局率显著下降（10.1%
vs.11.7%; P=0.02; 相对危险度，0.86;
95%可信区间为0.77～0.97）。
结论：采用介入治疗的中高危急性冠状动脉综合征病人，在使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的同时，联用比伐卢定的缺血和出血发生率与联用肝素时相当；单用比伐卢定组