氨基酸、多肽及蛋白质类药物

氨基酸、多肽及蛋白质类药物

氨基酸、多肽及蛋白质类药物

山东药品食品职业学院张慧婧

第一部分氨基酸、多肽及蛋白质基本知识

一、蛋白质基本知识

蛋白质是一切生命的物质基础，是生物体的重要组成成分之一。无论是病毒、细菌、寄生虫等简单的低等生物，还是植物、动物等复杂的高等生物，均含有蛋白质。蛋白质占人体重量的16%～20%，约达人体固体总量的45%，肌肉、血液、毛发、韧带和内脏等都以蛋白质为主要成分的形式存在；植物体内蛋白质含量较动物偏低，但在植物细胞的原生质和种子中蛋白质含量较高，如大豆中蛋白含量约为38%，而黄豆中高达40%；微生物中蛋白质含量也很高，细菌中的蛋白质含量一般为50%～80%，干酵母中蛋白质含量也高达46．6%，病毒除少量核酸外几乎都由蛋白质组成，疯牛病的病原体——朊病毒仅由蛋白质组成。

这些不同种类的蛋白质，具有独特的生物学功能，几乎参与了所有的生命现象和生理过程，可以说一切生命现象都是蛋白质功能的体现。

1．生物催化作用

作为生命体新陈代谢的催化剂——酶，是被认识最早和研究最多的一大类蛋白质，它的特点是催化生物体内的几乎所有的化学反应。生物催化作用是蛋白质最重要的生物功能之一。正是这些酶类决定了生物的代谢类型，从而才有可能表现出不同的各种生命现象。

2．结构功能

第二大类蛋白质是结构蛋白，它们构成动、植物机体的组织和细胞。在高等动物中，纤维状胶原蛋白是结缔组织及骨骼的结构蛋白，α-角蛋白是组成毛发、羽毛、角质、皮肤的结构蛋白。丝心蛋白是蚕丝纤维和蜘蛛网的主要组成成分。膜蛋白是细胞各种生物膜的重要成分，它与带极性的脂类组成膜结构。

3.运动收缩功能

另一类蛋白质在生物的运动和收缩系统中执行重要功能。肌动蛋白和肌球蛋白是肌肉收缩系统的两种主要成分。细菌的鞭毛或纤毛蛋白同样可以驱动细胞作相应的运动。

4.运输功能

有些蛋白质具有运输功能，属于运载蛋白，它们能够结合并且运输特殊的分子。如脊椎动物红细胞中的血红蛋白和无脊椎动物的血蓝蛋白起运输氧的功能，血液中的血清蛋白运输脂肪酸，β-脂蛋白运输脂类。许多营养物质（如葡萄糖、氨基酸等）的跨膜输送需要载体蛋白的协助，细胞色素类蛋白在线粒体和叶绿体中担负传递电子的功能。

5.代谢调节功能

执行该功能的主要是激素类蛋白质，如胰岛素可以调节糖代谢。细胞对许多激素信号的响应通常由GTP结合蛋白（G蛋白）介导。

6.保护防御功能

细胞因子、补体和抗体等是参与机体免疫防御和免疫保护最为直接和最为有效的功能分子，其化学本质大都为蛋白质，免疫细胞因子、补体和抗体等目前也已用于免疫性疾病和一

多肽是α－氨基酸以肽键连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物。由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等，一直到九肽。通常由10～100个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫多肽；也有文献把由2～10个氨基酸组成的肽称为寡肽（小分子肽），10～50个氨基酸组成的肽称为多肽，由50个以上的氨基酸组成的肽就称为蛋白质。通常来说蛋白质具有更复杂的空间结构，蛋白质由一条或两条以上多肽组成的大分子，其结构分为一级、二级、三级、四级。而多肽只能是一条肽链，通常也就是二级结构。习惯上将胰岛素（51个氨基酸组成，分子量5733）视为多肽和蛋白质的界限。

目前生物医学在人体中已发现了1000多种具有活性的多肽，仅脑中就存在近40种，它们在生物体内的浓度很低，但生理活性很强，在神经、内分泌、生殖、消化、生长等系统中发挥着不可或缺的生理调节作用。人们比较熟悉的有谷胱甘肽（3肽）、催产素（9肽）、加压素（9肽）、脑啡肽（5肽）、β-内啡肽（31肽）、P物质（10肽）等。

第二部分氨基酸类药物

一、氨基酸类药物的分类

氨基酸是构成蛋白质的基本单位，是具有高度营养价值的蛋白质的补充剂，广泛应用于医药、食品、动物饲料和化妆品的制造。氨基酸在医药上主要用来制备复方氨基酸输液，也可用作治疗药物和用于合成多肽类药物。目前用作药物的氨基酸有100多种。

1.治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物

主要有谷氨酸及其盐酸盐、谷氨酰胺、乙酰谷氨酰胺铝、甘氨酸及其铝盐、磷酸甘氨酸铁等

2.治疗肝病的氨基酸及其衍生物

主要有精氨酸盐酸盐、谷氨酸钠、甲硫氨酸、瓜氨酸等。

3.治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物

主要有谷氨酸钙盐及镁盐、氢溴酸谷氨酸、色氨酸、5-羟色氨酸及左旋多巴等。

4.用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物

主要有偶氮丝氨酸、氯苯丙氨酸、磷天冬氨酸及重氮氧代正亮氨酸等。

5.其他氨基酸药物的临床应用

天冬氨酸的钙、镁盐可用于缓解疲劳，治疗低钾症心脏病、肝病、糖尿病等。组氨酸可扩张血管、降低血压，可用于心绞痛和心功能不全等疾病的治疗。

二、氨基酸类药物的生产

氨基酸的一般生产方法有水解法、微生物发酵法、化学合成法以及酶合成法等。除酪氨酸、胱氨酸、羟脯氨酸用水解法外，其他氨基酸已采用产量大、成本低、现代化水平高的发酵法和化学合成法生产，也采用前体发酵和酶合成法。

1.水解法

水解法是最早发展起来的生产氨基酸的基本方法。它是以蛋白质为原料，经酸、碱或蛋白质水解酶水解后，再分离纯化各种氨基酸的工艺过程，分酸水解法、碱水解法和酶水解法

2.微生物发酵法

最早应用微生物发酵法制造氨基酸始于l956年，采用淀粉作原料，直接发酵获得了谷氨酸。到了20世纪60年代初期，阐明了氨基酸生物合成路线及其代谢调节机制以后，用营养缺陷型和抗代谢类似物育种新方法，有目的地增育产酸率高的新菌种，是氨基酸发酵的第二个突破。很多国家都纷纷研究并实现工业化生产，现已有多种氨基酸可以用发酵法生产或试生产，如赖氨破、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、组氨酸、精氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、丙氨酸等。

3.化学合成法

氨基酸都是低分子化合物，采用化学合成手段制造氨基酸占有一定的地位，特别是以石油化工产品为原料时，成本低，适合工业化生产。但是化学合成制造的氨基酸都是DL型消旋体，需要进行拆分才能得到L型产品。化学合成方法具有收率高、成本低和周期短的优点，可采用多种原料和多条路线。生产的品种有甲硫氨酸、甘氨酸、色氨酸、苏氨酸，谷氧酸、赖氨酸、苯丙氧酸、丙氨酸等。

4.酶合成法

酶合成法是以化学合成法配制基质，利用酶促反应（即酶的水解、裂解、合成作用）直接制备各种氨基酸，特别是固定化酶和固定细胞等技术的迅速发展，解决了酶合成法中较为突出的缺点，从而促进了在生产实际中的应用。

三、典型氨基酸类药物

（一）单一氨基酸制剂

1.用于肝脏疾病的氨基酸

治疗肝病的氨基酸有精氨酸盐酸盐、磷葡精氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸钠、蛋氨酸、乙酰蛋氨酸、赖氨酸盐酸盐及天冬氨酸等。

蛋氨酸和乙酰蛋氨酸是体内胆碱合成的甲基供体，可促进磷脂酰胆碱的合成，用于慢性肝炎、肝硬化、脂肪肝、药物性肝障碍的治疗。

常见药品

甲硫氨酸片

成份：甲硫氨酸。

功能主治：用于脂肪肝，以及酒精和磺胺等药物引起的肝损害。

不良反应：可引起恶心、呕吐及精神障碍。

精氨酸能在人体内参与鸟氨酸循环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨经鸟氨酸循环变成无毒的尿素，并通过尿液排出，从而降低血氨浓度。本品有较高浓度的氢离子，有助于纠正肝性脑病时的酸碱平衡。