双膦酸盐在抗骨质疏松治疗中的地位分析报告与研究进展探讨

双膦酸盐在抗骨质疏松治疗中的地位分析与研究进展探讨

[摘要]双膦酸盐类药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，用于治疗骨质疏松症，其在人体能紧密地吸附在羟磷灰石的表面，使羟磷灰石被溶解成“无定型”磷酸钙和“无定型”磷酸钙转变成羟磷灰石的双向过程均被抑制，达到预防和治疗骨质疏松症疾病的目的。双膦酸盐药物在临床应用过程中整体安全性良好，但在长期使用过程中可能会出现骨老化和胃肠道不适。相关临床研究结果表明了双膦酸盐药物（或者联合用药）在抗骨质疏松治疗中具有十分重要的地位，目前，将双膦酸盐药物加以修饰制成分子靶向药物是研究的热点，其未来的发展方向是制成抗骨吸收活性更强、应用剂量更小和给药更方便的药物。[关键词]双膦酸盐，骨质疏松，研究进展，分子靶向药物

前言

骨质疏松症是一种因骨量低下、骨微结构破坏,导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病[1]。骨质疏松性骨折增加了患者的病残率和死亡率（例如相关文献研究[2]发现：髋部骨折与患者死亡率升高密切相关），严重威胁患者生命健康。因此，探讨对快速、有效的治疗骨质疏松症类疾病的药物和方法具有重要的意义。

目前对于骨质疏松症患者的管理包括一般措施和药物治疗。除目前推荐的一般措施,如适当的负重锻炼、避免跌倒、营养(包括维生素D和钙剂)补充、避免吸烟和酗酒等[3],还应给予患者有效的药物治疗[4]。NOF指南（美国国家骨质疏松症基金会公布了《骨质疏松症预防与治疗临床医师指南》）中[5]列举了几种可以用于骨质疏松症预防和治疗的药物,包括双膦酸盐、降钙素、雌激素类等药物，其中双膦酸盐在体与体外均与骨羟磷灰石有很强的亲合力,这是此类药物临床应

用的基础，具有广阔的应用与发展前景，本文结合相关文献资料，分析了磷酸盐在抗骨质疏松治疗中的地位并进行了前景展望，现报道如下：

1双膦酸盐药物概述

双膦酸盐类药物是近20年来发展起来的抗代谢性骨病的一类新药，用于治疗骨质疏松症（特别是“以骨量减少和骨结构破坏为特征而导致骨脆性和骨折率增加”的骨质疏松症），变形性骨炎，恶性肿瘤骨转移引起的高钙血症和骨痛症等[6]。

1.1药物作用机制

双膦酸盐类抗骨质疏松药物抗骨吸收的作用机制可能与以下三点有关[7]：一是能够降低破骨细胞的数量和活性，防止破骨细胞的迅速增殖和分化，通过诱导破骨细胞的死亡等方式加速抗骨质的吸收；二是双膦酸盐类抗骨质疏松药物能够与骨基质进行理化结合，从而达到抑制骨骼吸收和促进骨折部位的愈合的效果；三是双膦酸盐类药物能够通过对成骨细胞的作用而抑制骨吸收，达到促进骨折部位愈合的目的。相关文献研究结果表明[8]，双膦酸盐类抗骨质疏松症药物能够与人体的矿物质结合位点相结合，干扰破骨细胞的融合，影响破骨细胞部的超微结构，例如阿仑膦酸钠药物的主要作用机制就是能够与破骨细胞的膜部分进行选择性结合，进而抑制破骨细胞的功能（这一作用机制同时也合理解释了双膦酸盐类抗骨质疏松症药物在人体具有较长的半衰期的原因），该类药物一旦与骨质结合，在骨吸收的活动期也能够被破骨细胞摄取，而进入细胞部的双膦酸盐类物质能够通过生理生化反应史乳酸的分泌减少，进而抑制溶酶体酶等的活性，使破骨细胞失去原有的功能。最近又有人提出[9]，双膦酸盐类抗骨质疏松症药物也可能是通过影响成骨细胞对骨溶解的过程而发挥其生理功能的。

1.2药物特点

双磷酸盐是—类与钙晶体有高度亲和力的人工化合物，这类化合物于60年代末期开始运用于临床，用它来抑制和溶解钙结晶[10]。原来是用来治疗各种类型的尿路结石，但是在治疗过程中我们逐渐发现，该类化合物还具有较强的抑制骨吸收的作用，于是用它来治疗各种导致骨吸收增强的疾病，如变形性骨炎及肿瘤性高钙血疚。随后欧美国家的科学家才开始对该药防治骨质疏松症的作用进行了较为系统的研究。进入90年代后，该类药物已成为目前用于防治骨质疏松症的主要药物之一。

1.2.1化学结构特点

双膦酸盐分子由两个磷酸根与一个中心碳原子(偕位)接连，形成基本的P—C—P结构可取代骨的P一0一P结构，因此其在体不易被酶分解，也不容易发生生物降解。双膦酸盐的构效关系至今尚未十分清楚[11]。但已明确其基本结构P-C-P是产生活性的必要条件。各药的作用强度取决于C原子上取代侧链的类型。如R1和R2由Cl原子取代而得的氯膦酸钠，其抗骨吸收强度为依替膦酸钠的10倍。如R2为-OH基，R1为含N原子的侧链取代，其作用强度更大。20世纪80年代时，Goyal等人[12]在文献研究中发现了在尿液中和血浆中存在的焦磷酸盐能够显著性的发挥抑制异位钙化的作用，但是以口服方式服用的焦磷酸盐并没有任何效果，而以注射给药方式又能迅速被酶类快速水解而失活，在以后的研究中还发现焦磷酸盐结构中的P-O-P基团被P-C-P基团取代后就能够显著性改善焦磷酸盐类药物的理化性质，主要表现在增强水解酶的稳定性和降低毒副作用等，随后合成了一系列双膦酸盐类化合物。

1.2.2药物法结构修饰与药效特点

双膦酸盐类抗骨质疏松药物在人体能够与羟磷灰石的表面紧密吸附（但不像焦磷酸易被焦磷酸酯酶降解），发生这种结合后，羟磷灰石被溶解成“无定型”磷酸钙和“无定型”磷酸钙，进而使转变成羟磷灰石的双向过程均被抑制，达到治疗和预防疾病的目的[13]。

在双膦酸盐类抗骨质疏松症药物中[14]，帕米膦酸钠和阿仑膦酸钠（结构特点为R2为-OH基，R1为含N原子的侧链取代，其作用强度更大）分别比依替膦酸钠强100倍和1 000倍；R1侧链的N原子上加入甲基和戊基得到的伊本膦酸钠，其活性比依替膦酸钠强1万倍。R1上的H原子被吡啶甲基取代也可使抗骨吸收作用提高，如利塞膦酸钠的药物作用强度为依替膦酸钠的5000倍。但是口服双膦酸盐的生物利用度很低,吸收率往往仅为口服剂量的1%~3%, 并受食物、钙剂、铁剂、咖啡、茶和橙汁的影响。双膦酸盐迅速从血浆中清除,约50%沉积于骨,在骨中的半衰期很长,其余的随尿液排泄。

1.2.3药物不良反应特点

双膦酸盐药物的整体安全性良好[15]。由于双磷酸盐与骨组织结合力良好且稳定，因而长期使用影响骨代谢，抑制新骨生成，会出现骨老化，如遇轻微骨折，亦影响新骨生成和骨折修复;骨老化的结果是骨脆性增加，受外力冲击易发生骨折，一旦发生骨折，亦不易愈合。另外，口服双膦酸盐可出现胃肠道不适,其中含氮双膦酸盐(如阿仑膦酸钠)还可能引起食管炎,但极为罕见。静脉注射含氮双膦酸盐可导致一过性的急性期反应如发热、肌肉骨骼疼痛等,一般较轻微,可在随后疗程中减弱或消失。下颌骨坏死常见于接受高剂量双膦酸盐治疗的肿瘤患者中,在骨质疏松治疗中极为罕见,发生率约为十万分之一,并且目前骨质疏松症中双膦酸盐治疗与下颌骨坏死的关系还未确定。