利多卡因(0001)ppt课件

N H
图2
路线一 特点


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反应不稳定，生成大量白雾，实验现象不易观察，产品 为细小白色粉末，不易干燥，收率也不高。因为反应是 一个放热反应，在醋酸醋酸钠体系中溶剂太少，反应放 出的热量不能及时传出，反应体系温度升高，故反应不 易控制 另外反应生成一分子氯化氢，加入碱性溶液吸收反应生 成的氯化氢，可以促进反应的进行，碳酸钠溶液与氯化 氢反应后进入水相，使反应完全，而在均相的醋酸醋酸 钠体系中，醋酸钠的催化能力不如碳酸钠，反应生成的 氯化氢不能被迅速吸收，使反应速度减慢，同时出现白 雾
利多卡因
目录
1………………………利多卡因的简介
2………………………设计思路
3………………………合成路线的综述 4………………………工艺流程图
利多卡因简介
利多卡因(1idocaine)，学名N-二乙氨基乙酰一2，
6-二甲基苯胺，分子式C14H22N20 ，分子量 234.34，白色晶体，熔点68～69℃，是最早研 究的酰胺类局部麻醉剂，因其作用较强而持久， 常为临床所用。化学式如图1。
合成路线综述
路线一
以2，6-
二甲基苯胺为原料，在醋酸—醋酸钠条 件下与氯乙酰氯反应生成a - 氯- 2，6-二甲基乙 酰苯胺，α- 氯- 2，6- 二甲基乙酰苯胺再与二乙 胺作用得到利多卡因。如图2
路线一
O O
A c O H 5 % A c O N a
O C lH N N N H
N H 2 C l
路线二
图3
比较
溶剂-催化剂溶液
不同条件下 α- 氯- 2，6-二甲基乙酰苯胺的合成
n( 2，6-二 甲基苯胺) : n (氯乙酰 氯) 1.1:1.0 反应温度 /℃ 收率 /% 熔点 /℃
AcOH-5% AcONa
40-45
74.6
146.0-149.0
AcOH-5% AcONa
C6H5CH3-10%NaCO3 C6H5CH3-10%NaCO3


路线二步骤


1. α-氯一2，6一二甲基乙酰苯胺的合成 干燥锥形瓶中加入1 m L 2, 6一二甲基苯胺和0．4 m L冰醋酸，再逐滴加入 0.6 m L氯乙酰氯，同时不断振摇反应瓶内的混合物。将混合物加热至45℃， 加入20m L 5％的碳酸钠溶液。将反应物冷却到10℃以下，抽滤。用水洗涤 沉淀多次以除去其中的醋酸，至滤液为中性，收集沉淀，在80～125℃的烘 箱中干燥20m i n。 2. 利多卡因的合成 向干燥的圆底烧瓶中加入α-氯-2，6．二甲基乙酰苯胺，用10m L甲苯溶解 后，加入2m L二乙胺。加热回流约1 h。将混合物置于冰水浴中冷却至5℃， 抽滤除去结晶，将冷滤液置于分液漏斗中，用2x6m L 3mol／L的盐酸萃取， 取滤液。将利度卡因的酸性水溶液冷至10℃，搅拌中慢慢加入6mol/L的氢 氧化钠溶液，直至有沉淀生成，再加入2mL 6mol／L的氢氧化钠溶液，将混 合液冷至20℃。用5m L石油醚萃取该混合液两次，水洗涤有机层后用无水 碳酸钾干燥。蒸馏除去石油醚，即得利多卡因结晶，熔点为67～68℃。
路线二
路线二

为了克服 α- 氯- 2，6-二甲基乙酰苯胺合成中存 在的缺点，在参考相关文献的基础之上，改进了 α- 氯- 2，6- 二甲基乙酰苯胺的合成方法， 2， 6-二甲基苯胺与氯乙酰氯在甲苯中以Na2CO3 为 催化剂于20~30℃ 反应制备 α- 氯- 2，6-二甲基 乙酰苯胺。如图3
O N NH
图1 利多卡因的化学结构式
药理作用

本品为酰胺类局麻药。血液吸收后或静脉给药，对中枢神经 系统有明显的兴奋和抑制双相作用，且可无先驱的兴奋，血 药浓度较低时，出现镇痛和嗜睡、痛阈提高；随着剂量加大， 作用或毒性增强，亚中毒血药浓度时有抗惊厥作用；当血药 浓度超过5mg·ml-1可发生惊厥。本品在低剂量时，可促进心 肌细胞内K+外流，降低心肌的自律性，而具有抗室性心率失 常作用；在治疗剂量时，对心肌细胞的电活动、房室传导和 心肌的收缩无明显影响；血药浓度进一步升高，可引起心脏 传导速度减慢，房室传导阻滞，抑制心肌收缩力和使心排血 量下降。适用于因急性心肌梗塞、外科手术、洋地黄中毒及 心脏导管等所致急性室性心律失常，包括室性早搏、室性心 动过速及室颤。其次也用于癫痫持续状态用其他抗惊厥药无 效者及局部或椎管内麻醉。还可以缓解耳鸣。
设计思路
由于利多卡因是最早研究的酰胺类局部麻醉剂，其
作用较强而持久，常为临床所用。所以有多种合成 方法路线，常用的方法是以2，6- 二甲基苯胺为原 料，在醋酸—醋酸钠条件下与氯乙酰氯反应生成a - 氯- 2，6-二甲基乙 酰苯胺，α- 氯- 2，6- 二 甲基乙酰苯胺再与二乙胺作用得到利多卡因。 但还有一种就是在合成中间体α- 氯- 2，6- 二甲 基乙酰苯胺是，改为 2，6-二甲基苯胺与氯乙酰氯 在甲苯中以Na2CO3 为催化剂于20~30℃ 反应制 备 α- 氯- 2，6-二甲基乙酰苯胺
1.0:1.0
1.0:1.1 1.0；1.2
40-45
20-35 20-35
78.1
91.0 95.3
146.0-149.0
147.0-149.0 147.0-148.5
总结

我们认为路线二为最优路线。该方法反应 条件温和，易控制，反应时间较短，实验 现象明显，后处理简单，产物为白色针状 晶体，收率高。
原料2，6- 二甲基苯胺的合成
C H 3
C H 3
C H 3 N O 2
H N O 3 H S O 2 4
C H 3
F e / H C L
N H 2
C H 3
C H 3

配料比：间二甲苯：混酸（56.5%硫酸、28.5%硝酸、15%水）=1:2.08 2,6-二甲基硝基苯：铁粉：盐酸：水=1:1:0.15:2 操作方法： 1、将间二甲苯冷却至10℃以下，分批加入冷却后的混酸，第一阶段保持温 度15~17℃，3h加完；第二阶段保持温度17~25℃，2h内加完；最后阶段 保持25~30℃，1h加完。加毕，于30℃下保温搅拌2h,静置分层，分出上层 硝化物，水洗至刚果红试纸不显酸性为止。减压蒸馏，收集 100~110℃/100mmHg的馏分为2,6-二甲基硝基苯。 2、搅拌下将铁粉徐徐加入水和盐酸中，加热回流15min。缓缓滴加2,6-二 甲基硝基苯，约4h加完。补加盐酸，回流反应12h。检查还原完全后，降温 60℃以下，加碳酸钠溶液，再加水稀释，加热蒸馏至馏出液无油珠为止。分 取馏出液油层，用固体碱干燥，得2,6-二甲基苯胺。收率95%。