靶向药物在辅助治疗的应用-理论
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n=621 纳入标准
透明细胞或非透明细 胞RCC 中、高风险 接受切除术治疗 PS 0-1 Leibovich评分 3-11
索拉非尼 3年 400mg PO bid
N=1656
(1.5:1.5:1) 随机化
n=621
索拉非尼1年 安慰剂 2年 400mg PO bid
n=414
安慰剂 3年 400mg PO bid
评价
RCC术后免疫辅助治疗（INF、IL-2）
作者 文献出处 J Clin Oncol 2003 Clin Genitourin Cancer 2006 J Clin Oncol 2001 n 患者特征 LA: T3b-4或 N1-3, M1 治疗 分组 DFS 中位DFS 19.5月 36月 中位DFS 1.4年 5y DFS 56.7% 67.1% 5y DFS 42% 49% 中位 DFS 2.2年 3.6年 OS 3y OS 80% 86% 3y OS 70% 5y OS 66.0% 66.5% 5y OS 58% 76% 5y OS 51% 62%
Matthias May, et al. Cancer Immunol Immunother (2010) 59:687–695.
疫苗辅助治疗亚组分析显示OS获益
5年OS 整体(n=990) 80.6%vs 79.2% 10年OS 68.9%vs 62.1% 73.1%vs 69% 53.6%vs 36.2% P值 0.066 0.356 0.022
IV期 (转移性)
肾切除术 + 转移灶切除 或 减瘤切除术 (如不能切除, 行一线系统治疗)
*1类 †用于选择性患者 ‡用于细胞银子治疗后为1类，用于酪氨酸激酶抑制剂后为2A类 ¶2B类 § 3类 未经特别说明，均为2A类 NCCN = National Comprehensive Cancer Network
安慰剂 用药6周
主要终点：DFS
每6周重复治疗，无疾病进展及不可耐
次要终点：OS, 安全性, 分子标记物
受的毒性反应情况下持续治疗9周期
Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245–252.
靶向药物辅助治疗——S-TRAC研究
辅助放疗——局部控制获益
M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010.
辅助放疗——OS无获益
M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010.
RCC术后辅助放疗尚存争议
1.0 0.8 总生存率 0.6
pT2亚组(n=780) 83.2%vs 82.8% pT3亚组(n=210) 71.3%vs 65.4%
瘤苗组
0.4 0.2 0.0 0 50 100 手术后时间（月） 150 200
p=0.022
对照组
Matthias May, et al. Cancer Immunol Immunother (2010) 59:687–695.
中危
9
10
肾癌术后转移发生率
Risk group
Low
Year1
0.5
Year3
2.1
Year5
2.9
Year10
7.5
Intermediate
9.6
20.2
26பைடு நூலகம்2
35.7
High
42.3
62.9
68.8
76.4
辅助治疗患者的选择 ——RCC预后预测因素
解剖学
• 肿瘤大小 • 转移 • 静脉侵犯 • 淋巴结受累
RCC术后激素辅助治疗
RCC根治术后醋酸甲羟孕酮辅助治疗多中心III期临床研究
RCC（M0）根治术后 n=136 治疗组 醋酸甲羟孕酮 500mg 3次/周 1年 随访 对照组 研究结果： • 复发率： 32.7% vs. 33.9% p=NS • 不良反应： 治疗组有56.9%发生不 良反应，其中3例因严重不 良反应停药
UCLA 综合分期系统（UISS）
风险 低危 UISS I II 中危 1997 TNM 分 期 I I I II III III III 高危 IV V III Fuhrman 分 级 1，2 1，2 3，4 任何 任何 1 2，4 ECOG PS 0 ≥1 任何 任何 0 ≥1 ≥1 66% 42% 9% 39% 23% 0 2年生存 率 96% 89% 5年生存 率 94% 67%
组织学
• Fuhrman分级
• 形态学 • 微血管侵犯
临床
• 体能状态（PS） • 恶病质相关症状 • 血小板增多
• 肿瘤坏死
准确选择高危患者，最大化治疗获益
Shuch BM, et al. Semin Oncol. 2006;33:563-575.
RCC辅助治疗方案的选择
放疗 激素治疗 免疫治疗 化疗 靶向治疗
N分期
M分期
肿瘤大小 (cm) Fuhrman 分级
坏死
Igor Frank, et al. The Journal Of Urology. 2002; 168, 2395 –2400.
RCC根治术后无转移生存时间
100 80 无转移生存 60 40 20 00 1 2 3 4 5 6 7 至转移或末次随访时间（年） 8 高危 评分≥6 低危 评分 0–2 评分 3–5
NR
Jocham et al
Lancet 2004
379
pT2-3b pN0-3 M0 RCC
自体肿瘤疫苗 (Reniale)
—
Ch. Doehn et al
Folia Biologica 2003
240
pT2-3b N0-3 M0 RCC
自体肿瘤疫苗
—
Galligioni et al
Cancer 1996
Wood et al
Lancet 2008
728
cT1b–T4 N0 M0, 或cTany N1-2 M0
复发率(1.9y) 治疗组 37.7% 对照组 39.8% 5y PFS 治疗组 77.4% 对照组 67.8% p=0.0204* 3y PFS 治疗组 84.7% 对照组 80.9% 5y PFS 治疗组 63% 对照组 72%
120
TNM I-II/III
自体肿瘤疫苗 +卡介苗
5y OS 治疗组 69% 对照组 78%
RCC术后疫苗辅助治疗德国多中心临床研究（ 84个医院）
时间：1993.8-1996.12 纳入患者：990 患者特征： pT2-3, pNx-2, M0 RCC（TNM分期第4版）
随访时间：平均随访131个月（89.1月-139.1月）
205
T3b/c N0, T4 N0; N+ pT3-4a and/or N+
IFN-α2a; IL2; 5-FU
治疗组 对照组
治疗组 对照组
Messing et al
283
IFNα-NL
RCC术后免疫辅助治疗（疫苗）
作者 文献出处 n 患者特征 治疗用药 自体肿瘤细胞 衍生热休克蛋 白(HSPPC96) PFS OS
辅助治疗-YES or NO？
2009年NCCN肾癌临床实践指南(中国版)
I/II/III期 手术切除
观察或考虑参加辅助治 疗临床试验
复发
一线治疗 临床试验 或 索拉非尼 或 舒尼替尼* 和 最佳支持治疗 或 大剂量IL-2† 后续治疗 临床试验（首选） 或 索拉非尼 或 舒尼替尼‡ 或 IFNα¶ 或 大剂量IL-2¶ 或 低剂量IL-2±IFN§ 和 最佳支持治疗
靶向药物RCC术后辅助治疗
RCC术后中高危患者预后不甚理想
靶向药物 辅助治疗
RCC术后辅助治疗尚无确切有效方案
靶向药物治疗mRCC显示出良好疗效
靶向药物辅助治疗——SORCE 研究
SOrafenib versus placebo in patients with Resected primary renal CEll carcinoma
• •
主要终点：DFS 次要终点：RCC特异性存活率（CSS）、毒性、生活质量、生物标记物
Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245–252.
靶向药物辅助治疗—— ASSURE 研究
Adjuvant Sorafenib Sunitinib Unfavorable REnal Cell Carcinoma
IV
IV IV
1，2
3，4 1-3 4
0
0 ≥1 ≥1
Amnon Zisman, et al. J Clin Oncol 2001;19:1649-1657.
SSIGN评分系统
Stage Size Grade and Necrosis
特征 T分期 pT1 pT1b pT2 pT3.4 pNx pN0 pN1 pN2 pM0 pM1 <10 ≥10 1 2 3 4 无 有 得分(CSS) 0 2 3 4 0 0 2 2 0 4 0 2 0 0 1 3 0 1
靶向药物RCC辅助治疗的研究
RCC治疗概况
RCC是恶性程度最高 的泌尿生殖系统肿瘤 全球每年约有100,000 人死于RCC
约70% RCC为局限性 或局部晚期，可以接 受手术切除治疗 术后复发常见，影响 治疗效果
JOHN S. LAM, et al. BJU INTERNATIONAL 2005;96,483–488.
RCC术后免疫辅助治疗
免疫治疗应用于RCC开始于上世纪80年代，确切的治疗机 理目前尚不清楚
干扰素（IFN）和白介素（IL）临床应用较为广泛，但大量
研究显示，作为RCC术后辅助治疗， 两者对DFS和OS均无
益处
肿瘤疫苗是一种被动免疫疗法，临床研究显示疫苗辅助治疗 有延长患者OS的作用或趋势，还需进一步研究结果证实
n=444 纳入标准
• pT1b, G3-4; pT2-4; N+, 无转移 • 确诊的透明细胞或非透明 细胞RCC • 中、高风险或极高风险 • 既往接受根治术或部分切 除术
索拉非尼 400 mg PO bid 6周
N=1332
随机化
n=444
舒尼替尼 50 mg PO qd 4周/2周
n=444
观察随访
• RCC复发与激素受体相关，与治疗方案无关
• 治疗组的不良反应发生率显著升高
• 类固醇激素不宜作为RCC辅助治疗
Pizzocaro G, et al. J Urol. 1987 Dec;138(6):1379-81.
RCC术后辅助放疗研究汇总
作者 研究时间 研究类型 回顾性 分组 单纯手术组（n=14） 辅助放疗组（n=26） 单纯手术组（n=58） 辅助放疗组（n=78） 单纯手术组（n=72） 辅助放疗组（n=114） 单纯手术组（n=12） 辅助放疗组（n=12） 单纯手术组（n=71） 辅助放疗组（n=56） 单纯手术组（n=48） 辅助放疗组（n=52） 单纯手术组（n=33） 辅助放疗组（n=32） 放疗指征 切缘+ 切缘+，淋巴结+，肉 瘤样RCC 切缘+，淋巴结+ 切缘+，下腔静脉+， 肾静脉+ 切缘+，淋巴结+ 随访时间 125月 Ulutin et al NCI Cairo study Makarewicz et al Kao et al 1986-1999
70-90年代的研究数据显示：术后放疗(PORT) 可显著降
低局部复发，但对总生存(OS)无影响
基于这些研究结果，目前所有指南均不推荐在根治性肾 切切除术后行放疗辅助治疗，即便对于存在微观残余病 灶者 鉴于既往研究中放疗技术陈旧及患者选择问题，有必要
开展新的研究对适形放疗和调强放射等新治疗技术进行
1989-1997
回顾性
24月
1985-1996
回顾性
60月
1975-1989
回顾性
54月
Stein et al
1977-1988
回顾性
60月
Finney
1968-1973
前瞻性
切缘+，下腔静脉+ 切缘+，淋巴结+，下 腔静脉+
60月
Kjaer et al
1984
前瞻性
96月
M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010.
Clark et al
68
高剂量IL-2
治疗组 对照组
Majhail et al Pizzo-caro et al
41
TNM III/IV
低剂量IL-2
治疗组
247
Robson stage II/III
IFNα-2b
治疗组 对照组
Atzpo-dien et al
Br J Cancer 2005 J Clin Oncol 2003
透明细胞或非透明细 胞RCC 中、高风险 接受切除术治疗 PS 0-1 Leibovich评分 3-11
索拉非尼 3年 400mg PO bid
N=1656
(1.5:1.5:1) 随机化
n=621
索拉非尼1年 安慰剂 2年 400mg PO bid
n=414
安慰剂 3年 400mg PO bid
评价
RCC术后免疫辅助治疗（INF、IL-2）
作者 文献出处 J Clin Oncol 2003 Clin Genitourin Cancer 2006 J Clin Oncol 2001 n 患者特征 LA: T3b-4或 N1-3, M1 治疗 分组 DFS 中位DFS 19.5月 36月 中位DFS 1.4年 5y DFS 56.7% 67.1% 5y DFS 42% 49% 中位 DFS 2.2年 3.6年 OS 3y OS 80% 86% 3y OS 70% 5y OS 66.0% 66.5% 5y OS 58% 76% 5y OS 51% 62%
Matthias May, et al. Cancer Immunol Immunother (2010) 59:687–695.
疫苗辅助治疗亚组分析显示OS获益
5年OS 整体(n=990) 80.6%vs 79.2% 10年OS 68.9%vs 62.1% 73.1%vs 69% 53.6%vs 36.2% P值 0.066 0.356 0.022
IV期 (转移性)
肾切除术 + 转移灶切除 或 减瘤切除术 (如不能切除, 行一线系统治疗)
*1类 †用于选择性患者 ‡用于细胞银子治疗后为1类，用于酪氨酸激酶抑制剂后为2A类 ¶2B类 § 3类 未经特别说明，均为2A类 NCCN = National Comprehensive Cancer Network
安慰剂 用药6周
主要终点：DFS
每6周重复治疗，无疾病进展及不可耐
次要终点：OS, 安全性, 分子标记物
受的毒性反应情况下持续治疗9周期
Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245–252.
靶向药物辅助治疗——S-TRAC研究
辅助放疗——局部控制获益
M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010.
辅助放疗——OS无获益
M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010.
RCC术后辅助放疗尚存争议
1.0 0.8 总生存率 0.6
pT2亚组(n=780) 83.2%vs 82.8% pT3亚组(n=210) 71.3%vs 65.4%
瘤苗组
0.4 0.2 0.0 0 50 100 手术后时间（月） 150 200
p=0.022
对照组
Matthias May, et al. Cancer Immunol Immunother (2010) 59:687–695.
中危
9
10
肾癌术后转移发生率
Risk group
Low
Year1
0.5
Year3
2.1
Year5
2.9
Year10
7.5
Intermediate
9.6
20.2
26பைடு நூலகம்2
35.7
High
42.3
62.9
68.8
76.4
辅助治疗患者的选择 ——RCC预后预测因素
解剖学
• 肿瘤大小 • 转移 • 静脉侵犯 • 淋巴结受累
RCC术后激素辅助治疗
RCC根治术后醋酸甲羟孕酮辅助治疗多中心III期临床研究
RCC（M0）根治术后 n=136 治疗组 醋酸甲羟孕酮 500mg 3次/周 1年 随访 对照组 研究结果： • 复发率： 32.7% vs. 33.9% p=NS • 不良反应： 治疗组有56.9%发生不 良反应，其中3例因严重不 良反应停药
UCLA 综合分期系统（UISS）
风险 低危 UISS I II 中危 1997 TNM 分 期 I I I II III III III 高危 IV V III Fuhrman 分 级 1，2 1，2 3，4 任何 任何 1 2，4 ECOG PS 0 ≥1 任何 任何 0 ≥1 ≥1 66% 42% 9% 39% 23% 0 2年生存 率 96% 89% 5年生存 率 94% 67%
组织学
• Fuhrman分级
• 形态学 • 微血管侵犯
临床
• 体能状态（PS） • 恶病质相关症状 • 血小板增多
• 肿瘤坏死
准确选择高危患者，最大化治疗获益
Shuch BM, et al. Semin Oncol. 2006;33:563-575.
RCC辅助治疗方案的选择
放疗 激素治疗 免疫治疗 化疗 靶向治疗
N分期
M分期
肿瘤大小 (cm) Fuhrman 分级
坏死
Igor Frank, et al. The Journal Of Urology. 2002; 168, 2395 –2400.
RCC根治术后无转移生存时间
100 80 无转移生存 60 40 20 00 1 2 3 4 5 6 7 至转移或末次随访时间（年） 8 高危 评分≥6 低危 评分 0–2 评分 3–5
NR
Jocham et al
Lancet 2004
379
pT2-3b pN0-3 M0 RCC
自体肿瘤疫苗 (Reniale)
—
Ch. Doehn et al
Folia Biologica 2003
240
pT2-3b N0-3 M0 RCC
自体肿瘤疫苗
—
Galligioni et al
Cancer 1996
Wood et al
Lancet 2008
728
cT1b–T4 N0 M0, 或cTany N1-2 M0
复发率(1.9y) 治疗组 37.7% 对照组 39.8% 5y PFS 治疗组 77.4% 对照组 67.8% p=0.0204* 3y PFS 治疗组 84.7% 对照组 80.9% 5y PFS 治疗组 63% 对照组 72%
120
TNM I-II/III
自体肿瘤疫苗 +卡介苗
5y OS 治疗组 69% 对照组 78%
RCC术后疫苗辅助治疗德国多中心临床研究（ 84个医院）
时间：1993.8-1996.12 纳入患者：990 患者特征： pT2-3, pNx-2, M0 RCC（TNM分期第4版）
随访时间：平均随访131个月（89.1月-139.1月）
205
T3b/c N0, T4 N0; N+ pT3-4a and/or N+
IFN-α2a; IL2; 5-FU
治疗组 对照组
治疗组 对照组
Messing et al
283
IFNα-NL
RCC术后免疫辅助治疗（疫苗）
作者 文献出处 n 患者特征 治疗用药 自体肿瘤细胞 衍生热休克蛋 白(HSPPC96) PFS OS
辅助治疗-YES or NO？
2009年NCCN肾癌临床实践指南(中国版)
I/II/III期 手术切除
观察或考虑参加辅助治 疗临床试验
复发
一线治疗 临床试验 或 索拉非尼 或 舒尼替尼* 和 最佳支持治疗 或 大剂量IL-2† 后续治疗 临床试验（首选） 或 索拉非尼 或 舒尼替尼‡ 或 IFNα¶ 或 大剂量IL-2¶ 或 低剂量IL-2±IFN§ 和 最佳支持治疗
靶向药物RCC术后辅助治疗
RCC术后中高危患者预后不甚理想
靶向药物 辅助治疗
RCC术后辅助治疗尚无确切有效方案
靶向药物治疗mRCC显示出良好疗效
靶向药物辅助治疗——SORCE 研究
SOrafenib versus placebo in patients with Resected primary renal CEll carcinoma
• •
主要终点：DFS 次要终点：RCC特异性存活率（CSS）、毒性、生活质量、生物标记物
Naomi B. Haas, et al. Current Oncology Reports 2008, 10:245–252.
靶向药物辅助治疗—— ASSURE 研究
Adjuvant Sorafenib Sunitinib Unfavorable REnal Cell Carcinoma
IV
IV IV
1，2
3，4 1-3 4
0
0 ≥1 ≥1
Amnon Zisman, et al. J Clin Oncol 2001;19:1649-1657.
SSIGN评分系统
Stage Size Grade and Necrosis
特征 T分期 pT1 pT1b pT2 pT3.4 pNx pN0 pN1 pN2 pM0 pM1 <10 ≥10 1 2 3 4 无 有 得分(CSS) 0 2 3 4 0 0 2 2 0 4 0 2 0 0 1 3 0 1
靶向药物RCC辅助治疗的研究
RCC治疗概况
RCC是恶性程度最高 的泌尿生殖系统肿瘤 全球每年约有100,000 人死于RCC
约70% RCC为局限性 或局部晚期，可以接 受手术切除治疗 术后复发常见，影响 治疗效果
JOHN S. LAM, et al. BJU INTERNATIONAL 2005;96,483–488.
RCC术后免疫辅助治疗
免疫治疗应用于RCC开始于上世纪80年代，确切的治疗机 理目前尚不清楚
干扰素（IFN）和白介素（IL）临床应用较为广泛，但大量
研究显示，作为RCC术后辅助治疗， 两者对DFS和OS均无
益处
肿瘤疫苗是一种被动免疫疗法，临床研究显示疫苗辅助治疗 有延长患者OS的作用或趋势，还需进一步研究结果证实
n=444 纳入标准
• pT1b, G3-4; pT2-4; N+, 无转移 • 确诊的透明细胞或非透明 细胞RCC • 中、高风险或极高风险 • 既往接受根治术或部分切 除术
索拉非尼 400 mg PO bid 6周
N=1332
随机化
n=444
舒尼替尼 50 mg PO qd 4周/2周
n=444
观察随访
• RCC复发与激素受体相关，与治疗方案无关
• 治疗组的不良反应发生率显著升高
• 类固醇激素不宜作为RCC辅助治疗
Pizzocaro G, et al. J Urol. 1987 Dec;138(6):1379-81.
RCC术后辅助放疗研究汇总
作者 研究时间 研究类型 回顾性 分组 单纯手术组（n=14） 辅助放疗组（n=26） 单纯手术组（n=58） 辅助放疗组（n=78） 单纯手术组（n=72） 辅助放疗组（n=114） 单纯手术组（n=12） 辅助放疗组（n=12） 单纯手术组（n=71） 辅助放疗组（n=56） 单纯手术组（n=48） 辅助放疗组（n=52） 单纯手术组（n=33） 辅助放疗组（n=32） 放疗指征 切缘+ 切缘+，淋巴结+，肉 瘤样RCC 切缘+，淋巴结+ 切缘+，下腔静脉+， 肾静脉+ 切缘+，淋巴结+ 随访时间 125月 Ulutin et al NCI Cairo study Makarewicz et al Kao et al 1986-1999
70-90年代的研究数据显示：术后放疗(PORT) 可显著降
低局部复发，但对总生存(OS)无影响
基于这些研究结果，目前所有指南均不推荐在根治性肾 切切除术后行放疗辅助治疗，即便对于存在微观残余病 灶者 鉴于既往研究中放疗技术陈旧及患者选择问题，有必要
开展新的研究对适形放疗和调强放射等新治疗技术进行
1989-1997
回顾性
24月
1985-1996
回顾性
60月
1975-1989
回顾性
54月
Stein et al
1977-1988
回顾性
60月
Finney
1968-1973
前瞻性
切缘+，下腔静脉+ 切缘+，淋巴结+，下 腔静脉+
60月
Kjaer et al
1984
前瞻性
96月
M. A. Tunio, et al. Annals of Oncology. February 5, 2010.
Clark et al
68
高剂量IL-2
治疗组 对照组
Majhail et al Pizzo-caro et al
41
TNM III/IV
低剂量IL-2
治疗组
247
Robson stage II/III
IFNα-2b
治疗组 对照组
Atzpo-dien et al
Br J Cancer 2005 J Clin Oncol 2003