受体学说

当50%受体被占领时，所产生的效 应就是最大效应的一半。但实际上， 作用于同一受体的药物其最大效应 并不都相等。
1954年Ariens修正了占领学说，他把 决定药物与受体结合时产生效应的大 小称为内在活性(intrinsic activity,α)。 药物与受体结合不仅需要有亲和力， 而且还需要有内在活性才能激动受体 而产生效应。
有少数受体还存在另一种类型的配 体，这类配体与受体结合后可引起 受体的构型向非激活状态方向转变， 因而引起与原来激动剂相反的生理 效应。这类配体称做反向激动剂 （inverse agonist）。（有图）
⒉ 拮抗剂(antagonist)：为只有较强 的亲和力，无内在活性(α=0)的 药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。 若以拮抗作用为主，同时还兼具 内在活性并表现一定的激动受体 的效应，则为部分拮抗剂如氧烯 洛尔。（有图）
四、受体的调节
细胞膜上的受体数目或反应性是可以发 生变化的，它受周围的生物活性物质如 神经递质、激素或药物的调节。一般来 说，受体数目的变化与其周围生物活性 物质的浓度或作用之间呈负相关。这种 调节可以表现在同类受体，也可表现在 异类受体。
配体（包括药物）与受体结合的化学 力主要通过共价键、离子键、偶极 键、氢键，以及范德华引力。药物 与受体结合部位不止一个，因此各 部位可能以不同的结合力（键）来 结合。药物和受体结合产生效应有 以下学说：
占领学说(occupation theory) 占领学说分别由Clark和Gaddum于 1926年和1937年提出，该学说认为： 受体只有与药物结合才能被激活并产 生效应，而效应的强度与占领受体的 数量成正比，全部受体被占领时出现 最大效应。
①膜外侧面肽链N-末端区域，多由亲 水性氨基酸组成，而且有时形成S-S 键，以联系同一受体的不同部分或 其它受体。
②跨膜部位，多由疏水性氨基酸组 成，形成螺旋结构。③细胞内部 分，受体肽链C-末端位于细胞内。
㈠ 离子通道受体 离子通道受体又称为直接配体门控通道 受体，存在于快速反应细胞的膜上。这 类受体由若干亚单位组成，这些亚单位 围绕一个膜上的孔道排布，当孔道开放 时可通过离子，故称为离子通道。
受体主要分为以下几种类型，即神 经递质类受体（如乙酰胆碱、去甲 肾上腺素等儿茶酚胺类）、激素类 受体（如胰岛素、甲状腺素、胰高 血糖素、催乳素、肾上腺皮质激素 类等），自身调节物质受体（如前 列腺素、组胺、5-HT等）以及中枢 神经系统中的某些受体（如吗啡、 苯二氮卓、GABA受体等）。
受体的性质如下： ① 灵敏性：只要很低的药物浓度就能产生 显著的效应。 ② 选择性：不同化学异构体的反应可以完 全不同，激动剂的选择性强于阻断剂。 ③ 专一性：同一类型的激动剂与同一类型 的受体结合时产生的效应类似。例如普 萘洛尔为β-受体阻断剂，它阻断肾上 腺能β-受体而起到降压、抗心绞痛、 抗心律失常的作用。
⒈ 激动剂(agonist)：为既有亲和力又 有内在活性的药物，它们能与受体 结合并激动受体而产生效应。根据 亲和力和内在活性的不同，激动剂 又分为完全激动剂(有较强的亲和 力和较强的内在活性，α=1)和部 分激动剂(partial agonist，有较强 的亲和力，但内在活性不强，α<1)。
完全激动剂（如吗啡）可产生较强的 效应，而部分激动剂（如喷他佐辛） 只引起较弱的效应，有时还可以对抗 激动剂的部分效应，即表现部分阻断 活性；
根据通道对离子的选择性，可以将 离子通道分为两类，即阳离子通道 和阴离子通道。这与各亚单位靠近 通道出、入口的氨基酸组成有密切 的关系。阳离子通道如乙酰胆碱Na+通道，该处氨基酸多带负电荷， 而阴离子通道如GABA受体-Cl--通 道则多带正电荷。
㈡ G-蛋白偶联受体 G-蛋白偶联类受体最多，而且与药理学 的关系最密切。这些受体与其效应器都 经G-蛋白介导，例如肾上腺素、多巴胺、 5-羟色胺、乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、 前列腺素及一些多肽激素等受体。它们 在结构上有很大相似性。
二、受体学说
药物分子与受体结合的一般表达式如下：
K1
D R DR E
K2
其中D代表药物，R为受体，DR为药 物受体复合物，E为效应，K为反应速 率常数。药物和受体的结合反应由它 们之间的亲和力(affinity)所决定。由 上式可见，药物与受体的相互作用首 先是药物与受体结合，结合后产生的 复合物仍可解离。
受体的概念起源于20世纪初。Langley分 别于1878年和1903年在研究阿托品和匹 罗卡品对猫唾液腺，以及箭毒对骨骼肌 的作用中发现，这些药物不是通过作用 于神经、腺体或肌肉，而是通过作用于 生物体内的某些“接受物质”（以后又有 人称之为“作用点”）而起效的，并且认 为药物必须先与之结合才能产生作用。
1910年又发现，肾上腺素对去交感神 经的动物仍有作用，进一步证实了 “接 受物质”的存在。受体这一名称是 1909 年由Ehrlich首先提出，他以“受体” 这 个名词来表示生物原生质分子上的某
同时还指出，受体具有识别特异性 药物（或配体，ligand）的能力，药 物-受体复合物可以引起生物效应等 观点。与受体相比，生物活性物质 的分子量往往很小，故通称为配体。 配体包括神经递质、激素、自身调 节物质或药物等。
当存在不同浓度的竞争性拮抗剂时，激 动剂量效曲线逐渐平行右移，但最大效 应不变。阿托品是乙酰胆碱的竞争性拮 抗剂。若以量效曲线来表示两者的作用， 阿托品可使此曲线平行右移，但不影响 药物的最大效能。
pA2通常是指竞争性拮抗剂与受体亲和力 的大小，pA2值表示竞争性拮抗剂对相应 激动剂的拮抗强度。加入拮抗剂后，如 ２倍浓度的激动剂所产生的效应恰好等 于未加入拮抗剂时的效应，则所加入拮 抗剂摩尔浓度的负对数即称为pA2值。
㈣ 细胞内受体 类固醇激素受体存在于细胞浆内， 与相应类固醇激素结合分出一个磷 酸化蛋白，暴露于DNA结合区，进 入细胞核后能识别特异DNA碱基区 并与之结合，促进其转录及以后某 种活性蛋白的合成。
甲状腺素受体及视黄醛衍生物 (retinoid)受体也存在于细胞核 内，功能大致相同，细胞内受 体触发的细胞效应很慢，需若 并改变了离子的跨膜转运，导致膜电 位或胞内离子浓度的变化而引起生理 效应，其典型例子是肌肉神经接头的 N-乙酰胆碱受体，当其被激动后可使 钠内流增多。
γ-氨基丁酸(GABA)受体，甘氨酸受 体、谷氨酸受体也都属于这一类型。 苯二氮卓类、巴比妥类药物是通过 作用于中枢的GABA受体-Cl--通道而 发挥作用的。（有图）
1926年Clark以乙酰胆碱抑制心脏为例， 计算了药物发生作用时药量所含的分 子数及其面积，并与心肌总表面积进 行比较，表明药物分子只能覆盖心肌 面积的0.016%，从定量计算领域为受 体学说提供了支持。
1935年Dale根据植物神经末梢释放递 质的不同，将传出神经分为两类，即 肾上腺素能神经和胆碱能神经；受体 也分为肾上腺素受体和乙酰胆碱受体。 1948年Ahlquist提出了α-和β-两种肾 上腺素受体亚型的概念；
㈢ 二态模型学说(two model theory) 此学说认为受体的构象分活化状态(R*) 和失活状态(R)。两态处于动态平衡，可 相互转变。在不加药物时，受体系统处] 于无自发激活的状态。加入药物时则药 物均可与R*和R两态受体结合，其选择 性决定于亲和力。
激动剂与R*态的受体亲和力大，结合 后可产生效应；而拮抗剂与R态的受 体亲和力大，结合后不产生效应。当 激动剂与拮抗剂同时存在时，两者竞 争受体，效应取决R*-激动剂复合物 与R-拮抗剂复合物的比例。
如后者较多时，则激动剂的作用被 减弱或阻断。部分激动剂对R*与R 有不同程度的亲和力，因此它既可 引起较弱的效应，也可阻断激动剂 的部分效应。
三、受体的类型
根据受体的结构、信号传导过程、位 置及其细胞反应等可将其分为离子通 道受体、G蛋白偶联受体、跨膜激酶 活性受体和细胞内受体。前三者为膜 受体。所有膜受体都是膜蛋白，它们 可划分为三个区域：
非竞争性拮抗剂多指拮抗剂与受体结合 是不可逆的情况，它能引起受体构型的 改变，从而干扰激动剂与受体的正常结 合，而激动剂不能竞争性对抗这种干扰， 因此，增大激动剂的剂量也不能使量效 曲线的最大作用强度达到原来的水平。 随着此类拮抗剂剂量的增加，激动剂量 效曲线表现为下移。
㈡ 速率学说(rate theory) 1961年由Paton提出，速率学说认为，药 物作用最重要的因素是药物分子与受体 结合的速率。药物作用的效应与其占有 受体的速率成正比，而与其占有的多少 无关，效应的产生是一个新药分子和受 点相碰时产生一定量的刺激，并传递到 效应器的结果。
G-蛋白偶联受体是由一条肽链组成， 其N-末端在细胞外，C-末端在细胞 内；而且肽链形成7个跨膜螺旋结构。 胞内部分有G-蛋白结合区。G-蛋白 由3个不同的亚单位α、β、γ组成 （有图）。
㈢ 具有酪氨酸激酶活性的受体 这一类膜受体由三个部分组成，细 胞外有一段是与配体结合区，与之 相联的是一段跨膜结构，其氨基酸 在双层脂质中呈螺旋状态。
只有亲和力而没有内在活性的药物， 虽可与受体结合，但不能激动受体故 不产生效应。亲和力以药物-受体复合 物解离常数（KD）的倒数（1/KD）来 表示。KD是引起最大效应的一半时(即 50%受体被占领)的药物剂量。
1956年Stephenson认为，药物只占领 小部分受体即可产生最大效应，未经 占领的受体称为储备受体(spare receptor)。因此，当非可逆性结合或 其它原因而丧失一部分受体时，并不 会立即影响最大效应。
同年，Pawell及Slater合成了第一个 β-受体阻断剂二氯异丙肾上腺素(DCI)， 进一步确认了β-肾上腺素 受体的存在，支持了Ahlquist的假说。
由于科学技术的发展使得对受体的分离 和鉴定成为可能，这样可以直接认识受 体，例如通过超速离心等技术分离细胞 及其亚细胞结构；以放射性同位素标记 和放射自显影技术对受体进行提纯、鉴 定或定位，再以化学方法确定其立体分 子结构等。
位于细胞内的是酪氨酸激酶的催化部位， 当激动剂与细胞膜外的部位结合后，其细 胞内的激酶被激活，能直接使其本身酪氨 酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，继 之对细胞内其它底物作用，促进酪氨酸磷 酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及 RNA合成，加速蛋白合成，进而产生细胞 生长、分化等效应。
这些受体的配体有胰岛素、胰岛素 样生长因子、上皮生长因子、血小 板生长因子、心房肽、转化生长因 子-β以及某些淋巴因子等。
拮抗剂与受体结合并不激活受体。根 据拮抗剂与受体结合是否可逆而将其 分为两类：即竞争性拮抗剂 (competitive antagonists)和非竞争性 拮抗剂(noncompetitive antagonists)。
竞争性拮抗剂能与激动剂竞争相同受 体，且结合是可逆的，增加激动剂的 剂量来与拮抗剂竞争结合部位，最终 仍能使量效曲线的最大作用强度达到 原来的高度。
进一步研究发现，内在活性不同的同 类药物产生同等强度效应时，所占领 受体的数目并不相等。激动剂占领的 受体必须达到一定阈值后才开始出现 效应。
当达到阈值后被占领的受体数目增 多时，激动效应随之增强。阈值以 下被占领的受体称为沉默受体 （silent receptor）。根据上述学说， 可将与受体相互作用的药物分为激 动剂和拮抗剂。
第五节
受体学说及其临床意义
一、受体的定义及特征
大多数药物必须先与细胞膜上或细胞内 的某些特定分子结合，才能发挥效应， 这些特定分子被称为受体(receptor)，它 是构成细胞的物质成份，有的位于细胞 膜，有的位于胞浆和细胞核，大多数是 某些蛋白质性质的大分子，具有严格的 立体专一性，能识别和结合特异分子 （配体）的位点，此位点即受体分子或 受点。通过对受体的分离、提纯和鉴定， 已经使人们确认了受体的存在/