帕利哌酮缓释片与利培酮区别2014-科室会版CRC-INVE20131219C

帕利哌酮在体内主要消除途径是肾脏，约59%以原型从肾脏排出 仅少于10%经过肝脏细胞P450酶发生氧化反应消除，极少的药物相互作用
利培酮中国说明书；帕利哌酮中国说明书
OROS®缓释技术保证帕利哌酮快速平稳释放
激光孔 药室1 药物快速释放 半渗透性膜 水 药室2 药物持续释放 多聚体推动室 水
PALeabharlann BaiduSS
-5.00 -10.00 -15.00 -20.00
阴 性 症 状 因 子 评 分
1. C.M. Canuso et al. , Schizophrenia Research, 113 (2009) 56–64 2. C.M. Canuso et al. , Journal of Affective Disorders, (2009), doi:10.1016/j.jad.2009.05.025
Placebo (n=19) Pali ER 9 mg (n=17)
**
-20
-22.5 -6.7
-30
-10
**Statistically significant difference between groups at 10% level
相比安慰剂，帕利哌酮缓释片显著延长总睡眠时间（53min），减少睡眠潜伏 期（35min），减少觉醒次数（7次） 帕利哌酮缓释片有效改善精神分裂症伴随的失眠，同时不增加日间困倦
Least squares mean change from baseline versus placebo (+/-SE)
-5
-10
-15
-20
**
-20
-25
† ‡
† ‡
† ‡
† ‡
† ‡
**p≤0.001 vs placebo
-30
† ‡
† ‡
0
4
8
15
22
29
36
43
DAYS
1. J. Kane et al. Schizophrenia Research (2007) 90:147-161 2. Marder S, Kramer M, Ford L, et al. Biol Psychiatry 2007 June 3. Davidson M, Emsley R, Kramer M, et al. Schizophr Res. (2007) 93:117-130 4.Meltzer HY et al. J Clin Psychiatry.(2008); 69(5):817-29
PANSS
P < 0.001
25.3 25.3
21.9
总 体 减 分
帕利哌酮缓释片 (n=140) 安慰剂 (n=53)
时间 （天） “以阴性症状为主”的定义：基线PANSS阴性症状因子分≥24 &基 线PANSS阳性症状因子分≤27 “以情感症状为主”的定义：抑郁(G6≥5分)和/或夸大（P5 ≥4）， 且P4/P7/G8/G14中至少一项≥4
帕利哌酮缓释片与利培酮区别
内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播
主要内容
帕利哌酮缓释片与利培酮的区别
新的化学分子 不同的受体作用谱，改善认知、情感、阴性症状


不同的代谢特征，极少的药物相互作用
创新的药物缓释技术，血药浓度“快速平稳”递增

帕利哌酮缓释片与利培酮区别的循证医学证据 帕利哌酮缓释片临床使用方法推荐
帕利哌酮缓释片显著改善阴性、情感症状
对3项为期6周，随机双盲、多中心、固定剂量、安慰剂对照研究进行事后分析
显著改善阴性症状为主患者的阴性症状
*P<0.001 ** P<0.05 27.8 27.8 27.2 27.2
安慰剂 帕利哌酮缓 释片
显著改善以情感症状为主患者的阳性、 阴性、情感症状
0.00
9.23 ± 1.30
3.92 ± 2.53 10.69 ± 6.81 4.08 ± 3.35 6.69 ± 2.14 7.15 ± 3.76 6.00 ± 3.83
9.15 ± 1.28
5.08 ± 3.45 10.08 ± 6.41 4.69 ± 4.09 5.92 ± 1.50 6.54 ± 4.27 6.15 ± 4.04
帕利哌酮缓释片显著改善睡眠结构
40 30 20 10 0 -10 -20 -30
-24.9 28.5
20
12.8
10
10
总睡眠时间(min)
睡眠潜伏期 (min)
入睡后觉醒的次数
**
0 Placebo (n=19) -10 Pali ER 9 mg (n=17)
**
0.3
0 Placebo (n=19) Pali ER 9 mg (n=17)
Luthringer et al. Int Clin Psychopharmacol. 2007 Sep;22(5):299-308.
帕利哌酮缓释片更快的D2受体解离速度
Remoxipride (13 sec) Clozapine (15 sec) Quetiapine (16 sec) Amisulpiride (42 sec) Aripiprazole (52 sec) Paliperidone (60 sec) Amoxapine (66 sec) Olanzapine (17 min) Loxapine (16 min)
5羟色胺能神经元
阻断 α 2 自体受体 NE 释放 阻断 α 2 自体受体 5HT 释放
突 触 前 膜
突 触 后 膜
类似米氮平的抗抑郁机制
Stahl SM, Stahl’s Essential Psychopharmacology 3rd Ed. 2008 Page 560 Averaged from cloned human receptor data from the Psychoactive Drug Screening Program database (http://pdsp.med.unc.edu/pdsp.php), and references therein
紧密结合
中脑边缘系统D2受体快速解离，控制阳性症状，有效改善认知、情感、阴性症状
Seeman P. Am J Psychiatry 2005;162:1984-1985 Stahl’s essential psychopharmacology 3rd edition,2008
帕利哌酮基本不经肝脏代谢，药物相互作用少
-25.00
PANSS阳性症状因子：显著改善(p<0.001) PANSS阴性症状因子：显著改善(p<0.001) PANSS焦虑抑郁因子：显著改善(p＝0.008) 抑郁条目(PANSS-G6 ): 显著改善(p=0.016)
8
帕利哌酮阻断D3受体，改善认知功能
D3受体阻断剂能够显著提升乙酰胆碱浓度 水平，从而改善认知功能 采用认知能力筛查测验量表（ CASI )对帕利哌酮缓释片 改善认知功能的作用进行了评价
帕利哌酮60秒解离 利培酮27分钟解离
Risperidone (27 min) Chlorpromazine Haloperidol
012345
10
15
20
25
30
35
40
Minutes for 50% release from cloned D2
松散结合 黑质纹状体D2受体的快解离引起较少的EPS
PERFlexS 研究：既往利培酮治疗不满意换用帕利哌 酮缓释片疗效及不良反应获得进一步改善
患者PANSS评分
85 80 75 70
65 60
患者EPS评分
.5845
.0431 .4210 .2941 .0544 .2308 .7533
D3受体阻断可能改善患者认知功能
帕利哌酮对D3受体的抑制常数: 3.5nM，
利培酮约为8nM
Millan MJ, 2007；2，Laurent P Lacroix，2003；3， Millan MJ, 2008 Chen, T. Presented Nov 2009
Conley R, et al. Curr Med Res Opin 2006; 22(10): 1879-92
帕利哌酮缓释片“快速平稳”的释放特性使得6mg体内：
24小时内即可达到7.5ng/ml以上的有效血药浓度，及65%以上的D2受体占有率 OROS技术保证快速达到有效受体占有的同时，减小峰谷波动，降低EPS等不良反应
帕利哌酮缓释片有效改善认知功能中的
流畅性及抽象思维及判断两项
5-HT7 受体阻断与情感和睡眠结构改善
5HT7 –受体阻断可带来抗抑郁活性，改善昼夜节律和睡眠结构1,2 与5-HT7受体抑制常数：利培酮5.6 ，帕利哌酮缓释片2.7
1 Kulkarni & Dhir Expert Opin Investig Drugs. 2009 Jun;18(6):767-88, 2, Ouissame Mnie-Filali, Drug News Perspect 2007, 20(10): 613 3. Knight J et al Mol Pharmacol 2009 75 (2), 4 Abbas A et al, Psychopharmacology 2009; 205:119-128.
主要内容
帕利哌酮缓释片与利培酮的区别
新的化学分子 不同的受体作用谱改善认知、情感、阴性症状


不同的代谢特征，极少的药物相互作用
创新的药物缓释技术，血药浓度“快速平稳”递增

帕利哌酮缓释片与利培酮区别的循证医学证据 帕利哌酮缓释片临床使用方法推荐
帕利哌酮缓释片治疗第4天即显示与安慰剂显著差异
15
20
H1
25
30
利培酮
JA Gray and BL Roth Molecular Psychiatry (2007) 12, 904–922
α1A D2 5HT2A
帕利哌酮阻断α 2受体，促进NE和5-HT的释放
α 2A受体亲和力常数: 利培酮151，帕利哌酮3.9，约为利培酮的40倍
肾上腺素能神经元
对3项 6周、随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，固定剂量 帕利哌酮缓释片（包括 3mg,6mg,9mg,12mg）的汇总分析。 N=1192.
口服利培酮的患者换用帕利哌酮缓释片后精神症状 和社会功能同时获得进一步改善
选择三项关键研究的汇总数据中之前从口服利培酮换药的患者进行事后分析显 示：
Canuso C, et al. International Clinical Psychopharmacology 2008; 23: 209–215
0
Kane1
-5
Least squares mean change from baseline versus placebo (+/-SE)
-10
-15
0 0
† † ‡ § † ‡ § † ‡ § † ‡ § † ‡ § ‡ § §
4
Days
8 15 22 29 36 43
-20
-25
-30
0
4
8
15
芮达－帕利哌酮缓释片
帕利哌酮 ATC code( N05AX13) 24小时渗透性给药系统
新的分子结构
＋
新的OROS技术
新的治疗结局
经PSP验证可明显改善个人和社会功能
帕利哌酮受体作用谱与利培酮的差异
5HT2A
D2
α1A
5HT7 D3
帕利哌酮
H1
α2A
D5
Ki 0
5
10
5HT2C D3 D4 5HT7
# p≤0.05；*p≤0.01;
Marder2
Least squares mean change from baseline versus placebo (+/-SE)
-5
-10
-15
-10
-20
-25
† † † † † † †
-30
‡
‡
22
‡
‡
‡
0
4
8
15
29
36
43
-15
DAYS
0
Davidson3
基线 认知能力筛查测验 C-2.0 评分 (100) 构图(10) 范畴流畅 (10) 59.62 ± 24.26 24 周末 61.58 ± 25.61 p .1733
8.08 ± 3.28 3.85 ± 2.51
8.23 ± 3.11 5.62 ± 2.66
.7711 .0007
语言(10)
抽象思维及判断(12) 定向 (18) 心算(10) 注意力 (8) 短时记忆 (12) 长时记忆 (10)
22
29
36
43
DAYS
0
-5 Placebo # Least squares mean change of PANSS from Baseline versus placebo Pali ER 3mg Pali ER 6mg * Pali ER 9mg Pali ER 12mg ** ** ** **