第三章酸催化缩合和重排反应

COCH3
Br
+ (CH3CO)2O
AlCl3 CS2,回流 回
H3COC
Br
Leabharlann Baidu
活泼底物可以用腈或酰胺做酰化试剂
OH OH OH
+ CH3C N
HO OH
ZnCl2,HCl (C2H5)2O
HO H3C OH C NH.HCl
H2O 回流
HO H3C C O OH
N(CH3)2
CONHC6H5 (H3C)2N C C6H5 NC6H5
二、交叉缩合
CHO
H3C
+
OH O
无水HCl
CH O
CH C
X ArCHO
+
CH3NO2
HOAc+NHOAc
X ArCH CHNO2
三、酮与酰卤或酸酐的缩合
BF3 CH3COCH3
O H3CC O BF3
CH3CCH2 H
O H3CC
-H+
O BF3
CH3C CH2
CH3C O + CH3COOBF3
+ CH3NH2 +
H2C H3C N
C O
COO-
1)H+ 2)-CO2
1)[H] 2)PhCOCl
O COOCH3
古柯碱80%
OCOPh
COO CH2 CHO H2C
-
H3C
H 2C
CH2 CHO
+ CH3NH2 +
H2C
H3C N
C O
COO-
1)-2H2O 2)-2CO2
H3C N
N
假石榴碱
OH CH(CH3)2 H3C OH
1)Zn(CN)2,HCl,AlCl3 2)H2O
CH(CH3)2 H3C CHO
CH3
CH3
+
H3C CH3
Cl2CHOCH3
TiCl4 CH2Cl2
H3C
ClCHOCH3
CH3
CH3
Cl CHOCH3
CH3
H2O
H3C
CHO CH3
H3C
CH3
3.1.2 醛、酮及其衍生物的反应
室温 RCOCH3 + HCHO +Et2NH2Cl NaOH RCOCH2CH2NEt2 水或乙醇 RCOCH2CH2NEt2•ΗCl + H2O
反应历程：
1、酸活化甲醛，催化甲醛和胺的加成
HCHO + H+ Me2NH + H2C OH Me2N+=CH2
H2C OH
+
H2C OH
Me2N HCH2OH Me2NCH2
3.1.6 Prins 反应
HCHO + H+ + CH2OH HCHO
C C CH2OH OH H2C OH
CH2OH
C CH2OH C C H2C O O CH2
H2 O -H+
-H2O
PhHC CH2 + 2HCHO
H+
O O
Ph
该反应提供较原来烯烃多一个碳原子醇的合成方法
氯霉素的合成
HOBr
+
H2 O HCl
POCl3
(H3C)2N
C C6H5 O
烯烃的酰基化：
O R C Cl O
+ AlCl3
O
R C O
+ AlCl4
O R
+
R C
-H+
R
AlCl4O R Cl
-HCl Me2NH
2）合成醛
CH3 CH3
+ HCl + CO
AlCl3-CuCl 200
CHO
HCOOH + ClSO3H AlCl3 HCl + CO HCOCl
Ph CHCH2Br OH Br Ph O NH2 Ph CH C CH2OH OH H O
PhHC CH2
TsOH,KHSO4 -H2O
NH2 Ph O O
PhHC CHBr
HCHO
NH3
H+
（1）拆分 （2） CHCl2COCl
NHCOCHCl2 Ph CH C CH2OH OH H
D-(-)-氯霉素 氯
BF3 O
O
H3CC O BF3
O BF3
H3CC O
CH3C CH2
+ CH3C O
CH3COCH2COCH3
+ BF3
不对称酮发生在次甲基上
CH3COCH2R + (CH3CO)2O BF3 CH3COCHCOCH3
R
3.1.3 Mannich反应
一、Mannich反应 具有烯醇式或潜在烯醇式结构的化合物，与醛（通 常为甲醛），在酸催化下，与第一第二胺反应，生成胺 甲基化衍生物的反应，叫做Mannich反应。
第三章 酸催化缩合和分子重排
3.1 酸催化缩合反应
包括芳烃、烯烃、醛、酮和醇等在催化剂无 机酸或lewis酸催化下，生成正离子并与亲核试 剂作用，从而生成碳碳或碳氮等键的反应。 3.1.1 Friedel-Crafts反应 一、烷基化反应 1、芳烃的烷基化
+
CH2Cl
AlCl3
+HCl
+ H2C CHCH3
-H+
CH3 H3C C C CH3 CH3 O
反呐咵重排 反呐咵重排:
(CH3)3C CH2OH
H+
(CH3)3C
CH2OH2
-H2O
(CH3)3C
CH2
-H+ (CH3)2CCH2CH3
(H3C)2C CHCH3
C C C C
C C
呐咵重排 反呐咵重排
C C C C C C
3.2.3 Beckmann重排 重排
-H2O
2、使含有活泼氢的化合物烯醇化
H+ PhCOCH3
H
-H+
PhC CH2
OH
PhC CH2 OH
3、加成
PhC CH2 OH
+ Me2N+=CH2
-H+
PhCOCH2CH2NMe2
PhCOCH=CH2 + Me2NH
除了具有活泼氢的醛酮可以反应之外，其他化合物如β二元酸、 β-氰基酸、 β-酮酸、甚至α-甲基吡啶、β-萘酚、 呋喃、吡咯和他们的衍生物也能反应。
H+ H
+
Ph C O
CH2CH3 CH3 Ph C C H OH CH3 Ph C CHO
CH3 H Ph C C H OH
H
H
1）生成稳定碳正离子； ）生成稳定碳正离子； 2）亲核性更强的原子或基团发生迁移，一般Ar>R>H。 ）亲核性更强的原子或基团发生迁移，一般 。
Ph
H2SO4
Ph Ph C CH3 C CH3
H3C N H3C N H OH H3C N H CHO OCOCHPh H CH2OH OCOCHPh
O
托 品酮
O
Zn-HI
PhCH(CHO)COOH
H3C N
O
KBH4 CHCl3 颠茄碱
常用于麻醉前给药，眼科中用作扩大瞳孔用药， 常用于麻醉前给药，眼科中用作扩大瞳孔用药，抢 救有机磷中毒用药
H3C CHO H2C H2C CHO COOCH3 H2C N COOCH3
3.2 酸催化分子重排
3.2.1 频哪醇 频哪酮重排 频哪醇-频哪酮重排
CH3 CH3 H3C C C CH3 OH OH CH3 H3C C C CH3 CH3 OH
(1) H+ (2) -H2O -H+
CH3 CH3 H3C C C CH3 OH CH3 H3C C C CH3 CH3 O
CH3 H Ph C C H OH OH
AlCl3 H+
AlCl3 H
+
+ CH3CH2OH
CH2CH3
+ H2O
CCl3CHO +
2
Cl
H2SO4
Cl3CHC
Cl
2
+ H2O
O
H2SO4 + 2
OH HO
CH3
CH3CCH3
C
CH3
OH
+ H2O
H2SO4
CH3 O O
88%
OH
H3PO4
H2C
50%
二、酰基化反应
1) 合成酮
O O
无机酸的作用：1、提高羰基对亲核试剂的加成活性； 2、促使羰基化合物的烯醇化。 一、自身缩合
H+ -H2O
2CH3CHO
CH3CHCH2CHO
OH
CH3CH CHCHO
反应历程：
H+ CH3CHO H+ CH3CHO
OH HC CH2
CH3CH OH H2C CH OH
H
CH3CHOH -H+
HO
H2SO4 + HCl + CO CH O
CH3
CH3
+ FCHO
H3C CH3
BF3
H3C CHO CH3
OCH3
OCH3
1)HCN,HCl,AlCl3 2)H2O
CHO
反应历程：
HCl + HCN H2 O
R
AlCl3
R HN CHCl HN HC R
CHO
+ NH3
氢氰酸剧毒，可用氰化锌代替
CH3I,CH3OH
N
ICH3
水解
CH3
N H3C
+
EtOH
H2C CHCN
N H3C H CH2CHCN
回流
N H3C CH2CH2CN
水解
O H3C CH2CH2CN
注意：反应发生在取代基较少的α 注意：反应发生在取代基较少的α-碳上
C2H5CH CH N
+ H2C CHCOOCH3
1) CH3CN 2) H3O+
C2H5CHCHO
CH2CH2COOCH3
O N
O
O N CO(CH2)5CH3 CO(CH2)5CH3
CH3(CH2)5COCl N(C2H5)3
N H
O
水解
CO(CH2)5CH3
3.1.5 α-皮考啉反应
ZnCl2,PhCHO
N CH3 N C CHPh H
ZnCl2,PhCHO
N CH3 N CH=CHPh
OH OH
H+ + HCHO + Me2NH
Me2NH2C
CH2NMe2
CH2NMe2
H+ CH3CH(COOH)2 + HCHO + Me2NH
CH3C(COOH)2
CH2NMe2
H+ +
N CH3
HCHO + Me2NH
N CH2CH2NMe2
苯乙炔也可以反应
H+
PhC CH +
HCHO + Me2NH
O
1)[H] 2)PhCOCl
O OCOPh
3.1.4 烯胺
一、烯胺的生成
O N H N H N H
四氢吡咯
O
吗啉
哌啶
N
+
N H
O H3C
p-CH3-C6H4SO3H C6H6,
+ H2 O
N
N
+
N H
p-CH3-C6H4SO3H C6H6,
H3C
+
H3C
15%
85%
二）烯胺在有机合成中的应用
O N
2)Mannich碱或季铵盐的转换
H+ +
N H CH2NMe3 CH2NMe2
HCHO + Me2NH
N H
绿 竹碱
(CH3)2SO4
CH2COOH
1)CNN H
2)OHEtO-
N H
CH3CONHCH(COOEt)2
CH2NMe3
H+
CH3CONHC-(COOEt)2
CH2C(COOEt)2
+
PhC CCH2NMe2
1 ） 浓盐 酸 RCOCH3 + ArCHO + Ar'NH2 2）10%NaHCO3 3）0~20º ） RCOCH2CH(Ar)NHAr'
二、在合成中的应用
1）制备α，β-不饱和羰基化合物
室温 RCOCH3 + HCHO +Et2NH2Cl RCOCH=CH2 水或乙醇 RCOCH2CH2NEt2•ΗCl + H2O
+
CCl
AlCl3
O
O
+
O O
AlCl3
HOOC
1)Zn-Hg/HCl 2) H2SO4,
O
H2SO4,
O
O
OCH3
OCH3
OCH3
CH3COOH P2O5
CH3COOH P2O5
COCH3
COCH3
COCH3
NO2
CH3COCl AlCl3
OCH3 NO2
不反应
OCH3 NO2
CH3COCl AlCl3
CH3 C CH3 OH CH3 C CH3
Ph Ph C C CH3 CH3 Ph C O C CH3 Ph CH3 O
Ph C Ph Ph C OH
OH OH
ZnCl2
Lewis酸更容易和甲基连接的碳羟基结合。 酸更容易和甲基连接的碳羟基结合。 酸更容易和甲基连接的碳羟基结合
由
O
合成
Mg(Hg) O O O Mg2+
O N OH O
NH2OH rt.
BpyBF4/PCl3 353K,2h
NH
Me
CO2CH3
R1 R C R1 N OH H2O R1 C N R R
H+
R
C R1 N OH2
1 -H2O R C R
C N R
N
H2O
-H
+
H
O
R1 C N
O
R1 C N R
H
和羟基在异侧的烃基重排
H
N OH
H
+
H H N
O
110ºC º
H HO H N H H
O NH
H+ 110ºC º
H H
利用贝克曼重排，可以合成己内酰胺、取代酰胺和 利用贝克曼重排，可以合成己内酰胺、 ω-氨基酸等重要的合成中间体。 氨基酸等重要的合成中间体。 氨基酸等重要的合成中间体
CH2
CH3
CHOH
-H+
+ CH3CHOH H+
CHCH2CHOH -H3O+
CH3CHCH2CHO
OH
CH3CHCH2CHO
OH
CH3CHCH2CHO
OH2
CH3CH CHCHO
O
2H3C C CH3
O H3C C CH3
H
+
O H3C C CHCCH3 CH3 O
H3C C CHCCH C CH3 CH3 CH3
H3O OH OH
H3O
OH OH2
H2O
OH
OH
O
Zn-Hg/ HCl
3.2.2 呐咵重排和反呐咵重排 重排和反呐咵
呐咵重排: 重排
CH3 CH3 H3C C C CH3 OH NH2
HNO2
CH3 CH3 H3C C C CH3 OH N N
-N2
CH3 CH3 H3C C C CH3 OH
CH3 H3C C C CH3 CH3 OH
N H
CH3CONHC (COOEt)2
CH2CHCOOH NH2 N H N H
-
NHCOCH3
1)OH-,2)H+ 3)
3）合成生物碱
CHO H2C H2C CHO COOH2C
H3C N COO
-
H3C N
+ CH3NH2 +
H2C
C O
COOOOC
H3O+
托品酮具有镇痛、解毒和解除痉挛等作用。 托品酮具有镇痛、解毒和解除痉挛等作用。