第三章 酸催化重排

CH3CH OH
催化羰基化合物烯醇化
CH3 CH O H CH2 CH OH H -H CH2 CH OH
一分子烯醇和一分子活化的羟基化合物反应
CH3CH OH OH H3C CH CH2 CH OH CH2 CH OH H O
OH -H H3C
CH CH2 CH
酸催化脱水得不饱和羰基化合物
OH H3C CH CH2 O
O CH2 CH2 C AlCl3 HO C O CH2 CH2
O 89％
② 烯烃的 F-C 酰基化反应
在AlCl3存在下烯烃可被酰氯或醋酐酰化，亲电部分是一 个酰基正碳离子。
O
O
R C Cl + AlCl3
O (CH3)2C=CH2 + R C
R C
亲电试剂
+ AlCl4
O
(CH3)2C CH2 C R AlCl4 O
-CH 2OH 羟甲基
-CH 2CN 氰甲基
-CH 2COOH 羧甲基
-CH 2NH2 氨甲基
-CHO 醛基
分子内F-C烃基化反应可用于芳环稠合
CH3 CH2 O O 88%
OH H 3C
SiO2, H3PO4
H2SO4
+
CH3
H2O
CH3 CH Cl , 25 oC, 2h 2 2 H 3C CH3 H3C CH3 82%
CMe3
CCl3CHO
O CH3CCH3
+
+
2
2
Cl
H2SO4
CCl3CH(
CH3
Cl )2
+ H2O
+ H2O
OH
H2SO4
HO
C CH3
OH
CH2Cl
+ HCHO + HCl
H3PO4 CH3COOH
+
77%
H2O
氯甲基化反应
氯甲基化反应在有机合成上很重要，因为-CH2Cl(氯甲基)很 容易转化为：
(CH3)2C CH2 C R Cl O (CH3)2C C H C R
Me2NH HCl
α,β-不饱和酮
酰基正离子和烯烃加成：
O CH3COCl AlCl3 O Cl O AlCl4
-HCl
不对称烯烃酰化，酰基正离子加在含氢多的碳上。
③ 合成醛
CH3 CH3
+
机理：
HCl
CO
+ HCl
AlCl3-Cu2Cl2 20 oC
CH2O H
O
C2H5 CO2C2H5
C2H5O2C N CH3
NHCH3
苯乙炔
PhC= C-H + CH2O + Me2NH
活泼H
H H2O
PhC= CCH2NMe2
例 ：写出合成路线
O a b CH2
H
O + CH2O + HN
N
(CH3)2CHCHCHO CH2N(CH3)2
CH3CH2
C CH2
（i）通过Mannich碱制备α,β－不饱和羰基化合物
例：甲基乙烯基酮的制备
O C H3C CH3 + CH2O + HN(CH3)2 H
+
O C H3C C H2
H2 C N(CH3)2 H
(1) 碱

H3C
O C CH CH2
较稳定
O R C CH3
+ CH2O + HN(CH3)2
H
+
R
O C
N
（iii）合成麻醉药物tutocaine土透卡因
CH3COCH2CH3 CH2O (CH3)2NH -H2O CH3COCHCH2N(CH3)2 CH3 OH LiAlH4 CH3CHCCH2N(CH3)2 CH3
H2N
H2N
COOH
CH3 COOCHCHCH2N(CH3)2 CH3
1912 年Mannich 反应出现； 1917 年Robinson用于合成药物颠茄酮
CHO
Mannich碱受热易分解出氨或胺，转化为α,β-不饱和羰基化 合物,后者加氢,得到比原反应物多一个碳原子的同系物.
C6H5COCH3 + CH2O + R2NH
H+
C6H5COCH2CH2NR2
-R2NH
C6H5COCH CH2
H2/Ni
C6H5COCH2CH3

2. Mannich反应在合成上的应用
(CH3)3C H3C CH OH CH2CH OH

芳烃的烷基化为亲电取代反应
烷基化试剂：卤代烃、烯烃、醇、醛和酮，卤代苯不能用。 催化剂：无机酸(如硫酸，盐酸等)和Lewis酸 （酸催化剂的作用是产生烷基正离子） 特点：多取代、易重排、可逆、不能连吸电子基
CH2 +
FeCl3或 HF/BF3
Me2C
CH2NMe2
有三个反应部位
CH2NMe2
+ CH2O + Me2NH
N H
H
CH2NMe2 N H
吲哚二甲胺及甲醛反应，生成草绿碱，草绿碱用途广泛，可用来合成很重 要的色氨酸。色氨酸是主要的氨基酸之一，人的器官不能合成它。
含有活泼α-H的化合物也可发生Mannich反应
β-二元酸
CH3CH(CO2H)2 + CH2O + (CH3)2NH

烯烃的烷基化为亲电取代反应
(CH3)3CCl + CH2=CH2
AlCl3 -10 oC
(CH3)3CCH2CH2Cl
反应机理可能为
(CH3)3CCl + AlCl3 (CH3)3C + CH2=CH2 (CH3)3CCH2CH2 + AlCl4 (CH3)3C
+ AlCl4
(CH3)3CCH2CH2 (CH3)3CCH2CH2Cl + AlCl3
HOAc + NH4OAc 100℃, 3h, 或70℃,overnight
CH=CH NO2 X
ArCHO
+ H2C
CN X
NH4OAc 3~6min
ArCH=C CN X
X: CN, CONH2
3.1.3 Mannich reaction（曼尼希反应）
1.
O R C CH2 + CH2O + H R' N R"
常用的催化剂为Lewis酸，其活性次序为：
A1C13＞BF3＞SbCl5＞SnCl4＞ZnCl2
3.1.1 Friedel－Crafts 反应
1. Friedel-Crafts 烷基化反应 形成碳正离子的方法主要有两种：
(CH3)3C Cl + AlCl3 (CH3)3C + AlCl4
(1) (CH3)2C CH2 + H (2) CH3CHO + H
H H2O
(CH3)2C(COOH)2 CH2N(CH3)2
α-甲基 吡啶
N
+ CH2O + Me2NH CH3
H
N
CH2CH2NMe2
β-二酸酯
C2H5 C2H5O2C
O
C2H5 + 2 CH2O + H3C CO2C2H5 NH2
H
C2H5 C2H5O2C H2C
O
C2H5 CO2C2H5
C2H5
CH
OH2 H H3C CH CH2
O
CH
-HBaidu NhomakorabeaO
O H3C
CH CH CH
-H
酸催化的醇醛缩合，一般产率很低，没有碱催化缩合应用广
泛
1. 自身缩合
O 2 CH3 C CH3 H+ H3C C H3C CH O C CH3
可继续发生缩合
(CH3)2C=CHCOCH3
H
OH CH3CCH=C(CH3)2
芳核上具有间位取代基时，酰化反应不易进
行。硝基苯、氰基苯、吡啶等不能用此法酰化。
• γ-芳基取代的酸可以进行分子内酰化，是制备稠环芳 烃及其衍生物的常用方法。分子内的酰化反应，常用 二元酸的酸酐为酰化剂，如：
O + O C C O
CH2 克莱门森还原 HO C CH2 CH2 (1)SOCl2 (2)AlCl3 O α -四氢萘酮 79％
OH
Br
COCH3
OH
H2O 回流
+
HO OH
CH3C N
ZnCl2, HCl (C2H5)2O
HO H3C C
OH NH.HCl
HO
OH COCH3 74%~87%
Houben-Hoesch 反应 (霍本-赫施反应 )
芳核上具有邻、对位取代基时，酰化反应容 易进行。例如:苯、烷基苯、烷氧基苯均极易 反应，卤代苯可顺利进行酰化。
C H2
H2 C
N(CH3)2 H

R
O C
CH CH2
Mannich碱盐酸盐
（ii）曼尼希碱或季铵盐的转换
CH2N(CH3)2
H
N
+ CH2O + Me2NH
CH3COOH H2O
H
Mannich碱
CH2N(CH3)3 CH2COOH
N
（CH3)2SO4
彻底甲基化
H
季胺盐
N
① CN ②OH
H
β-吲哚乙酸
注意：
《有机合成化学》
第三章 酸催化缩合与分子重排
3.1 酸催化缩合反应
Friedel-Crafts反应
醛酮的反应
酸催化缩合反应 Mannich反应（α—氨烷基化反应） 烯胺的反应
α—Picoline反应反应
Prins反应 常用的催化剂：无机酸 (如硫酸，盐酸等)和Lewis酸 (如无水 AlCl3、BF3、FeCl3、ZnCl2、SnCl4等)
O
O PhC H + H3C
O H C Ph
H C Ph C
C Ph H
用途: 利用两个不同醛或酮进行混合醇醛或醇酮缩合，得到 α,β-不饱和醛酮;也可进行分子内的缩合，发生关环反应， 得到多种有用的产物。
OH CH3CHCH2CHO CHO H2CHCHO -H2O CH CH2CHO OH CH CH CHO
COOH CHO + H3C NH2 + CHO COOH O H+ H3C N COOH O COOH H3C

b a
N
b' a'
O
颠茄酮 Tropinone
O
以
C C6H5 CH2CH3
等为原料合成 C
CH3 C CHCH2N(CH3)2 O CCH2CH3 O
O
6H5CH2
（武汉大学2002年真题）
CHO
AlCl3-Cu2Cl2 HCOCl o 20 C C6H6
+ CO
CHO
HC O
H
CHO
郑州大学2010年真题
3.1.2 醛或酮及其衍生物的反应
羟醛缩合（ Aldol缩合）：酸催化 用酸处理醛酮，通过烯醇化，发生自身缩合.酸的作用是 提高C=O亲核加成的活性
CH3 CH O
H
H3C CH OH
CH3 C6H5CH2 C CHCH2N(CH3)2
C6H5CH2
+
CH3 C OH
C6H5CH2MgBr
HO CCH2CH3
O CCH2CH3 O
CHCH2N(CH3)2
+
CH3 O C CHCH2N(CH3)2
O
C
CH3 CH2
+
HCHO
+
HN(CH3)2
由噻吩和不超过2个碳原子的原料合成
N(CH3)2 S
Mannich反应（胺甲基化反应）（1912年）
R" H R O C CH R' CH2 N R" R"
有活泼 氢的酮
甲醛或 其它醛
仲胺或 伯胺
b -氨基酮衍生物
（Mannich碱）
含有活泼氢的化合物与醛(通常为甲醛)，在酸催化下，与 一级胺、二级胺反应，生成胺甲基化衍生物的反应，叫做 Mannich reaction或曼氏反应。该反应广泛用于有机合成。
混合缩合的羟基同时受到苯基和醛基的作用，更容易发生 不可逆的失水反应，产物全部为肉桂醛
CHO CH3CH2CHO KOH 15~20 ℃ CH3 CH2CHCHO
CH C CHO CH3 H2
枯茗醛
仙客来醛
在缩合反应中，对于芳香醛与不对称酮， 碱催化时，该酮中取代基较少的α-C进行缩合； 酸催化时，取代基较多的α-C进行缩合。
O NaOH H C C H Ph C CH2CH3
碱催化
O PhC H + H3C O C CH2CH3
主要产物
不对称酮
O H+ H C Ph C CH3 C CH3
酸催化
主要产物
含有α-H的硝基化合物和氰基化合物也可与无α-H的醛 发生缩合（在一定条件下）

CHO + CH3NO2 X
X: CF3, MeO, F, Cl
(CH3)3CCH2CH(CH3)2
+
(CH3)3C
3.1.1 Friedel－Crafts 反应
2. Friedel-Crafts酰基化反应 ① 制备芳香酮，间接制备烷基苯 酰基化试剂：酰卤、酸酐，还可以用睛或酰胺 特点：单取代、不重排、不可逆
Br
+
OH
(CH3CO)2O
AlCl3 CS2， 回流
Mannich反应机理
-H2O
亚甲胺离子
一个活泼氢被胺甲基所取代
•当用不对称酮进行反应时，氨甲基化反应总是发生在取代 程度较高的α-C上。
Mannich反应举例
胺甲基化反应可以与像苯酚和吲哚等比较活泼的芳香核上的 一种足够活泼氢发生反应
OH OH
+ CH2O + Me2NH
H
Me2NCH2
H
OH CH2=CCH=C(CH3)2
OH CH2=CCH=C(CH3)2
OH
OH
OH
+ CH3CCH3
(CH3)2C=CHCCH2 C(CH3)2
H 3O
H3C H3C
C=CHCOCH=C
CH3 CH3
3.1.2 醛或酮及其衍生物的反应
2. 交叉缩合

有意义的交叉羟醛缩合反应
醛（无a氢）+ 醛酮（有a氢）
H3C H3C C=CH2
CH3
+
H C
CH3
浓H2SO4或HF 0~10 C
o
(CH3)3CHCH2C(CH3)3
CH3
反应首先经过异丁烯二聚，最后一步是碳正离子从叔丁烷 夺取负氢离子
(CH3)2C=CH2
H
(CH3)3C
(CH3)2C=CH2
(CH3)3CCH2C (CH3)2 HC(CH3)3