10月11日2014超声内镜在胰腺肿瘤治疗中的应用进展(金震东)

超声内镜在胰腺肿瘤治疗中的进展

金震东

胰腺癌是一种病情凶险、治愈率低、预后极差的消化道恶性肿瘤。因胰腺的特殊解剖学位置、生理特点及生物学行为,使胰腺癌早期诊断较为困难, 大多数患者就诊时病情已属中晚期，手术切除率低，愈后差，胰腺癌的5年生存率不到5.0% 。对不能手术切除的胰腺癌患者,微创性介入治疗已成为提高生存质量、延长生存期的重点研究方向之一。

超声内镜（endoscopic ultrasonography,EUS）应用于临床已有30多年[1]，早期EUS仅作为一种诊断方法应用于临床。随着凸面线阵型内镜超声的诞生，以超声内镜引导下细针穿刺为基此的诊断和治疗技术也逐渐发展起来。近年来EUS 在胰腺肿瘤治疗方面的应用逐渐引起人们的重视。本文就近年来超声内镜在胰腺肿瘤治疗方面的应用进展作一评述。

1. EUS引导下细针注射

EUS引导下细针注射（EUS guided fine needle injection ，EUS-FNI）是在细针穿刺活检（fine-needle aspiration, FNA）的基础上发展起来的。EUS-FNI是将药物或免疫制剂通过穿刺针对病灶进行局部注射，从而达到治疗目的的介入治疗技术，特别是在胰腺肿瘤治疗方面有其独特的优势。目前报道的注射药物主要是病毒载体、化疗药物和免疫细胞。

美国Anderson癌症中心首次应用ONYX-015病毒载体对胰腺癌进行Ⅰ、Ⅱ期临床试验,结果发现接受治疗的21例晚期胰腺癌患者中有2例部分缓解，6例病情稳定，11例病情进展。虽然多数患者出现了胰酶升高，但并未出现胰腺炎，患者能较好的耐受该治疗方法[2]。有研究者报道了1例在EUS引导下行瘤内注射TNFerade联合5-FU静脉化疗治疗胰腺癌，结果发现患者能很好的耐受，没有严重不良反应的发生。治疗后6周患者胰腺肿块明显缩小，治疗后3月患者行外科手术切除，术后病理是良性胰腺组织，伴明显纤维化，8个淋巴结均阴性[3]。对胰腺癌患者行TNFerade 的临床试验，Ⅰ、Ⅱ期结果显示该方法安全可行，并能增加放疗的敏感性，但Ⅲ期临床试验因中期分析结果未发现有明显的临床疗效而被迫终[4]。基因重组人5型腺病（H101）是利用基因工程技术对人类5型腺

病毒进行基因重组得到的一种溶瘤病毒。EUS引导下将溶瘤病毒H101植入胰腺肿瘤组织内治疗晚期胰腺癌也已应用于临床。诸琦等对6例晚期胰腺癌患者在EUS引导下注射H101联合吉西他滨静脉化疗，初步结果提示EUS引导下H101植入治疗晚期胰腺癌临床安全可行，与吉西他滨联合具有潜在缩小肿瘤体积、破坏肿瘤血供及改善患者生存质量的作用[5]。长海医院消化科在临床也开展了EUS 引导下H101植入联合静脉注射吉西他滨治疗晚期胰腺癌的初步探索研究，结果发现该方法应用于临床是安全可行的，能有效改善患者的生存质量，且联合治疗优于吉西他滨单药治疗[6]。

EUS引导下注射免疫制剂治疗胰腺肿瘤也有报道。树突状细胞（Dendritic cells，DCs）是功能强大的抗原递呈细胞，近年来，DCs在肿瘤免疫治疗方面备受关注。有研究者报道了7例对吉西他宾治疗无效的晚期胰腺癌患者，在EUS 引导给于注射DCs治疗，结果2例患者治疗后CA19-9值下降；2例患者稳定，3例疾病进展；未发现明显毒性反应[7]。Hirooka等[8]在EUS引导下将经OK432刺激的DCs注入胰腺肿瘤组织，同时给予吉西他滨静脉化疗，第4天给予静脉输注淋巴因子激活的杀伤细胞，结果在治疗期间未发现严重的与治疗相关的不良反应，其中1例患者部分缓解，2例患者稳定大于6月，在1例部分缓解的患者中检测到抗原特异性的CTLs。有一项关于术前在EUS引导下瘤内注射未成熟DCs（immature dendritic cells，iDCs）和OK-432的Ⅰ期临床试验，他们将患者随机分为两组，DCs组在EUS引导下行瘤内注射iDCs和OK-432，非DCs组未行注射。注射后3-28天内行胰腺癌根治性切除术，术中行腹膜后放疗。结果除1例有短暂发热，其余均未见严重毒性反应。与非DCs相比，DCs组术后病理有液化坏死和炎性细胞浸润及纤维化，在注射部位可见局部淋巴结CD83+和Foxp3+细胞明显增加。研究认为术前在EUS引导下细针注射DCs和OK-432是安全的，但其抗肿瘤效应需进一步研究来验证[9]。

EUS引导下注射细胞毒性药物治疗胰腺肿瘤目前还处于实验研究阶段，有研究报道在EUS引导下将5-FU缓释剂注入狗胰腺组织中，结果发展种植部位胰腺有纤维液化坏死，未见明显的并发症[10]。另有一些关于EUS引导行将紫杉醇缓释胶囊或伊立替康的发射性微球体注射至猪胰腺组织内的报道，结果发现这些化疗药物在胰腺组织内能持续达到较高的浓度，注射部位可见胰腺组织有坏死，

未出现并发症[11, 12]。尽管EUS引导下注射细胞毒性药物缺乏有效的临床试验，但对进展期胰腺肿瘤局部抗肿瘤治疗有一定的应用前景

2. EUS引导下乙醇消融

EUS引导下乙醇消融在胰腺肿瘤治疗方面也取得一定的进展。2005年Gan 等[13]首次报道了EUS引导下乙醇灌注应用于胰腺囊性肿瘤的治疗，治疗的25例患者在长期随访中均未出现不适症状，其中有8例治疗后达到完全缓解。Oh 等[14, 15]进行了一项前瞻性研究，在EUS引导下行乙醇灌注加紫杉醇注射治疗胰腺囊性肿瘤，完全缓解率达62%，仅1例并发轻度胰腺炎，1例并发脾静脉栓塞，证实EUS引导下乙醇灌注加紫杉醇注射治疗胰腺囊性肿瘤是安全有效。但这项研究样本量小，随访时间短，增加化疗药物是否能改善治疗效果，还需进一步的研究。另外，有一些关于EUS引导下乙醇注射治疗胰腺神经内分泌瘤的个案报道。Jurgensen等[16]报道了一例EUS引导下乙醇注射治疗胰岛素瘤，1例78岁的女性患者，有典型的胰岛素瘤症状，在胰体部有一大小约15mm的肿块，EUS-FNA 证实为胰岛素瘤，因患者拒绝接受手术治疗，在EUS引导下给予95%乙醇8ml 注射治疗，治疗后低血糖症状迅速消失，患者全身症状明显改善，治疗期间仅出现轻微的胰腺炎，3天后恢复正常。该患者随访了34个月，血糖正常，定期行EUS检查，发现原发部位的肿块已消失。另外1例是82岁的老年患者，因低血糖症状行EUS检查发现胰体部有一大小约9.5 × 8.0mm低回声，EUS-FNA细胞学检查证实是胰腺神经内分泌瘤，因患者年龄较大，有心衰病史，手术治疗风险较高，在EUS引导下给予96%乙醇0.3ml注射治疗，治疗后血糖血胰岛素水平均恢复正常，无并发症发生，2月后复查EUS 肿块缩小至7.0 × 5.5mm，随访至6月未再出现低血糖[17]。尽管这种治疗方法不可能取代手术治疗，但对那些不愿接受手术治疗或无手术指征的患者，这种微创治疗也是比较好的选择

3. EUS引导下射频消融

EUS引导下射频消融（radiofrequency ablation ，RFA）是在EUS引导下将带有射频发生器的穿刺针刺入肿瘤组织内，通过其产生的热量杀伤肿瘤细胞。有研究者在EUS引导下对13例猪胰腺组织行射频消融治疗，结果仅1例并发胰腺炎，认为在胰腺组织行射频消融治疗是安全的[18]。Carrara等[19]在EUS 引导下用新的双极消融探针对猪的胰腺组织进行射频消融，进一步验证了在猪胰腺组织