低级别胶质瘤治疗进展

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胶质瘤可出现的分子遗传学变异
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低级别胶质瘤的分子标记物
• 异柠檬酸脱氢酶突变 • 共缺失 • 甲基鸟嘌呤甲基转移酶甲基化 • 突变
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胶质瘤分子病理诊断标记物
9
启动子甲基化
烷化剂药物主要通过造成肿瘤细胞 • 去甲基化
烷基化损伤 （包括甲基化、乙基化、 氯乙基化等），产生 进而形成交联，阻断复制，从而杀 伤肿瘤细胞 是致死性损伤 ： 甲基鸟嘌呤甲基转移酶
实验集
验证集
40
低危组＜３个危险因子预后显著优于≥３个的患者
ｍＯＳ７.７年 ｍＯＳ３.２年
ｍＯＳ７.８年 ｍＯＳ３.７年
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风险因子
低危组：≤岁，而且肿瘤 全切 高危组：>岁，或肿瘤部 分切除
42
：高危患者是否化疗
• 名患者 • 高危因素: • 年龄≥岁或手术未能全切的患者 • 有一条即为高危患者 • 处理方案: • 单纯放疗 • 放疗后给予六周期””方案化疗(甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱 ，周为
生存获益，然而该组仅的患者出现病 情进展
. ()
• 主要终点指标是研究组具有生存获 益，然而该组仅的患者出现终点事 件
. ()
48
• 中位随访时间：从年延长到年 • 出现肿瘤进展 • 的患者死亡
4
精准医疗是大势所趋
• 传统治疗模式： • 精准医疗： • 强调治疗个体化，如何做到精准医疗？ • • 临床特征和分子特征
5
• 肿瘤细胞中存在着大量的基因突变，仅少数突变赋予了 肿瘤细胞过度增殖和侵袭转移的能力，决定了肿瘤细胞 的发生和发展过程，称为驱动突变“ ”
• 大部分突变是无功能的，称为伴随突变“ ”
周期)
, .,;:
43
入组情况
44
总生存
, ,
45
无进展生存
,
,
,
,
46
治疗相关毒性
• 级和级治疗相关毒性（骨髓毒性） • 组: 级、级 • ：级、级
47
• 高危险人群定义依据不足 • 高危因素界定过宽，绝大多数新诊断
的患者属于高危 • >岁 • 是否完全切除 • 研究预期主要终点指标是研究组具有
．， ．
15
检测胶质瘤 联合缺失
： 缺失；
： 缺失。
与：红色信号为 探针，绿色信号为 探针。 与： 红色信号为 探针，绿色信号为 探针。
．， ．
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联合缺失是少突胶质细胞瘤 化疗敏感性和预后相关
病理类型
无联合缺失
少突胶质刘化疗敏感性（）
低级别胶质瘤
年
中位生存期
间变性少突胶质瘤
年
中位生存期
有联合缺失
• 基因是一种癌基因，在多种人类恶性肿瘤中，如恶性黑色素瘤、 结直肠癌、肺癌、甲状腺癌、肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的 突变
• 基因突变是毛细胞型星形细胞瘤的分子标记物，出现率
20
基因
基因表型
诊断
() ()
毛细胞型星形细胞瘤 （ 级）
() ()
低级别弥漫性星形细 胞瘤
（ 级）
() ()
儿童低级别星形细胞 瘤
• 患者特征
• 年龄、性别、合并症、失语、颅神经国内异常、症状持续时间
• 肿瘤特征
• 肿瘤位置、左右侧、侵犯脑叶数目、侵犯脑室、跨过中线、侵犯幕 下结构、囊性变、肿瘤累计脑膜、最大径超过６ｃｍ、切除范围、 组织学类型
• 数据库进行验证
, .,
38
低级别胶质瘤个风险因子
实验集
验证集
39
危险因子越多预后越差
年 年
17
突变
异柠檬酸脱氢酶（）是三羧酸循环 关键酶之一,将异柠檬酸转化为α酮 戊二酸（α）
然而，与癌症相关的突变产生了一 种酶，能够将α转化为羟戊二酸（）。 后者具有和组蛋白脱甲基酶活性,具 有癌基因的作用
突变通常先于 基因突变和 联合缺 失
18
突变 是重要的预后指标
()
()
()
()
19
基因
,. :
34
未能够提高近期及远期疗效
,. :
35
:
•
.
在未完全切除的ＬＧＧ患者中，ＣＣＮＵ没有提高放疗疗效
36
低级别胶质瘤治疗的传统观点
• 早放疗与延迟放疗相比，提高，没有提高 • 术后放疗４５ 与５９.４相比，高剂量未提高疗效 • 术后治疗，未提高放疗疗效
37
低级别胶质瘤高危因素研究
• 数据库建立风险模型
低级别胶质瘤的病理学亚型
• 毛细胞星型细胞瘤 • 弥漫星型细胞瘤 • 少突胶质细胞瘤 • 混合型少突星型细胞瘤 • 占原发颅内肿瘤
1
低级别胶质瘤分子诊断进展
2
• 基因测序就相当于科学算命 • 先天因素是否健康 • 婚姻会否受的影响 • 隐性遗传性疾病，孩子可能就会有问题
3
精准医学（ ）时代
根据患者 的个人特 征，制定 个体化 治疗方案
26
27
早放疗晚放疗：延长
年 年
28
早期放疗延长，但是没有提高 可以推迟放疗
29
• 个国家，个中心 • 级胶质瘤，个病人 • • 常规维放疗为主
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和 ：疗效无差异
31
肿瘤切除范围跟疗效显著相关
32
低级别胶质瘤高剂量与低剂量疗效相似
•
.
33
是否需要辅助化疗：研究
• ，家中心 • 活检或部分切除术后，低级别胶质瘤 • , 在化疗前两天开始，，或患者，化疗持续不超过两年 •
（ 级）
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ＩＩ级和ＩＩＩ级胶质瘤
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分子分型与级和胶质瘤预后密切相关
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低级别胶质瘤放射治疗进展
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低级别胶质瘤放射治疗的三个经典疑问
• 放疗时机：早放疗还是晚放疗 • 放疗剂量：低剂量还是高剂量 • 是否需要联合化疗：辅助化疗做还是不做
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放疗时机:
• 开展时间： • 家欧洲中心,共入组位患者 • 分层因素： • 组织学： • 切除范围：活检、部分切除、次全切除和全切除 • 治疗大小 • 肿瘤是否过中线 • 常规放疗技术， （, ）
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启动子甲基化导致该基因表达减少
• 基因启动子区岛的过度甲基化会导致该基因转录停止，蛋白表达减少 • 低活性的肿瘤细胞对烷化剂更敏感
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启动子甲基化有更长的生存期
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检测方法
• 基因未发生甲基化时，其编码的蛋白容易 受糖皮质激素、电离辐射和有毒试剂的诱 导而异常表达
• 检测结果与临床不相关，所以采用检测蛋 白的活性并不可靠，与临床相关性差
• 现多采用启动子甲基化聚合酶链反应( , )
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共缺失与少突胶质细胞瘤高度相关
病理类型
发生率
少突胶质细胞瘤 (Ⅱ级)
星形胶质细胞瘤
胶质母细胞瘤
(Ⅲ级)
检测 共缺失有助于形态学表现不典型少突胶质细 胞瘤的诊断与鉴别诊断
14Fra Baidu bibliotek
检测胶质瘤 联合缺失
： 无缺失； ： 无缺失；
与：红色信号为 探针，绿色信号为 探针。 与：红色信号为 探针，绿色信号为 探针。