1000141药理学(药)_第37章胰岛素及口服降血糖药_1002
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6
【作用机制】
7
【临床应用】
胰岛素仍是治疗IDDM）的唯一药物，对胰岛素 缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于下列情况： ①IDDM； ②NIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制 者； ③糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸 中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷。 ④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤 以及手术的各型糖尿病。 ⑤细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖合用可促进钾内 流。
14
【药理作用及作用机制】
2、对水排泄的影响：氯磺丙脲具有抗利 尿作用。
3、对凝血功能的影响：新一代药物可使 血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合 成。
15
【临床应用】
1、糖尿病 用于胰岛功能尚存的2型胰岛 素糖尿病且单用饮食控制无效者。 2、尿崩症：氯磺丙脲
16
【不良反应】
常见不良反应为皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经 痛，也可引起粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸及肝损 害，尤以氯磺丙脲多见。 较严重的不良反应为持久性的低血糖反应，常因药 物过量所致，老人及肝、肾功能不良者较易发生。 新型磺酰脲类较少引起低血糖。 【药物相互作用】由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结 合率，因此在蛋白结合上能与其他药物发生竞争， 使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。此外，氯 丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均 可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。
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四、其他类
1、阿卡波糖：α-葡萄糖苷酶抑制药。 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水 化合物的酶，从而减慢水解及产生葡萄糖的速 度并延缓葡萄糖的吸收。可降低餐后血糖。主 要副作用为胃肠道反应。服药期间应增加碳水 化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高 药物的疗效。 2、瑞格列奈：促胰岛素分泌药，可以模仿胰岛 素的生理性分泌。适用于2型糖尿病患者。
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胰高血糖素样肽-1（GLP-1）
GLP-1（7-36）酰胺是小肠下段分泌的激素，它在餐 后释放并刺激胰岛素分泌，尚有抑制胃排空作用，静 脉或皮下注射均可降低2型糖尿病患者空腹和餐后血糖。 由于GLP-1可以增加由葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而 在无糖刺激下作用甚微，从而减少了因过渡刺激胰岛 素分泌而导致的低血糖反应，且皮下注射后很快被一 种特异性的蛋白酶（DPP-IV）降解，因而很少引起低 血糖。 GLP-1的缺点是作用短暂和必须注射给药，今后目标 是将其制成缓释制剂每天注射1次，或通过透皮吸收发 挥作用。另一方向是发展可口服的非肽类GLP-1受体 激动药。
12
【体内过程】
磺酰脲类药物在胃肠道吸收迅速而完全， 与血浆蛋白结合率很高。其中多数药物 在肝内氧化成羟基化合物，并迅速从尿 中排出。 甲苯磺丁脲作用最弱、维持时间最短， 而氯磺丙脲t1/2最长，且排泄慢、每日只 需给药一次。新型磺酰脲类作用较强， 可维持24小时，每日只需给药1～2次。
13
【药理作用及作用机制】
2
胰岛素缺乏引起的典型糖尿病症状
葡萄糖利用障碍 氧化分解减少 能量缺乏 高血糖 疲乏、饥饿 组织高渗性脱水 肾脏高渗性利尿 多食 多饮 多尿
蛋白质分解增多
糖异生增加
体重减少
脂肪动员加强
游离脂肪酸
酮体生成
酮症酸中毒
第一节 胰岛素（insulin）
一种有两条多肽链组成的酸性蛋白质。 Hale Waihona Puke Baidu用胰岛素一般多由猪、牛胰腺提得。 目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌 合成胰岛素，还可将猪胰岛素β链第30 位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛 素。
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【不良反应】
1、低血糖发应：为胰岛素过量或注射后未能及 时进餐等原因所致，正规胰岛素能迅速降低血 糖，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震 颤等症状，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚 至脑损伤及死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢， 不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动 障碍为主要表现。 2、过敏反应 3、胰岛素抵抗（耐受性） 4、脂肪萎缩
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三、双胍类
常用的有甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）。 可降低糖尿病患者的血糖，但对正常人的血糖无明显影响。 甲福明作用短，在体内不与蛋白结合，以原形从尿中排出。 其作用机制可能是降低食物吸收及糖原异生、促进组织摄取 葡萄糖等。 主要用于轻症糖尿病患者，尤其适用于肥胖及单用饮食控制 无效者。 不良反应为食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等，危及生命 的不良反应为乳酸血症，尤以苯乙福明的发生率高。与苯乙 福明相比，甲福明一般不引起乳酸血症，应用较广。
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第二节 口服降血糖药
一、胰岛素增敏药：罗格列酮，吡格列酮 【药理作用】 1、改善胰岛素抵抗，降低高血糖。 2、改善脂肪代谢紊乱。 3、对 2型糖尿病血管并发症的防治作用。 4、改善胰岛β细胞的功能。 【作用机制】激活过氧化物酶体增殖物激活受体 （PPAR- ），调节胰岛素反应性基因的转 录。
4
【体内过程】
易被消化酶破坏，口服无效，必须注射给药，皮下注射吸 收快。 t1/2为10分钟，但作用可维持数小时。因其分布于组织后， 与组织结合而在其中发挥作用。 主要在肝、肾灭活，严重肝肾功能不良者能影响其灭活。 为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱 性蛋白质与之结合，使等电点提高到7.3，接近体液pH值， 再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌内注射后， 在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。所有中、长效 制剂均为混悬剂，不可静注。
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10
一、胰岛素增敏药
【临床应用】 主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。 【不良反应】 低血糖发生率低，副作用主要有嗜睡、 肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。 严重的不良反应有肝毒性（曲格列酮）
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二、磺酰脲类
第一代：甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙 脲 第二代：格列本脲（优降糖），格列吡 嗪（吡磺环已脲，美吡哒），格列美脲 第三代：格列齐特（达美康）等
1、降血糖作用 能降低正常人的血糖，对胰岛功能尚存的2型糖尿病患 者有效，对1型糖尿病患者及切除胰腺患者无效。 【机制】阻滞ATP敏感钾通道，刺激胰岛β细胞释放胰岛 素而降血糖。 长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其 降血糖作用仍然存在，这可能与以下作用有关： ⑴抑制胰高血糖素的分泌； ⑵提高靶细胞对胰岛素的敏感性； ⑶增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力。
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【药理作用】
1、糖代谢 增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧 化和酵解，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分 解和异生而降低血糖。 2、脂肪代谢 增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成 并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。 3、蛋白质代谢 增加氨基酸的转运和蛋白质的合 成，抑制蛋白质的分解。 4、加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。
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DPP-IV抑制剂
二肽基肽酶IV（DPP-IV）是一种蛋白分解酶， 它可降解一系列肠道分泌的胰岛素刺激激素 （incretin hormones），而incretin中最重 要的激素是GLP-1。 DPP-IV抑制剂可以通过竞争性抑制DPP-IV 的活性，使GLP-1分解减慢，从而增强葡萄糖 刺激的胰岛素分泌。长期应用DPP-IV抑制剂， 可能使胰岛素功能趋向正常化，从而减少机体 的胰岛素抵抗状态。 目前国外已有候选药物 进入Ⅲ期临床。
第三十七章 胰岛素及 口服降血糖药
糖尿病概述 第一节 胰岛素 第二节 口服降血糖药 一、胰岛素增敏药 二、磺酰脲类 三、双胍类 四、其他类
1
第三十四章 胰岛素及 口服降血糖药
糖尿病的主要类型 1型糖尿病，又称胰岛素依赖型糖尿病 （IDDM），病情较重，以幼年发病为 主，因此也称重型、幼年型糖尿病 。 2型糖尿病，又称非胰岛素依赖型糖尿病 （NIDDM)，病情较轻，以成年发病为 主，因此也称轻中型、成年型糖尿病。
【作用机制】
7
【临床应用】
胰岛素仍是治疗IDDM）的唯一药物，对胰岛素 缺乏的各型糖尿病均有效。主要用于下列情况： ①IDDM； ②NIDDM经饮食控制或用口服降血糖药未能控制 者； ③糖尿病发生各种急性或严重并发症者，如酮症酸 中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷。 ④合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤 以及手术的各型糖尿病。 ⑤细胞内缺钾者，胰岛素与葡萄糖合用可促进钾内 流。
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【药理作用及作用机制】
2、对水排泄的影响：氯磺丙脲具有抗利 尿作用。
3、对凝血功能的影响：新一代药物可使 血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合 成。
15
【临床应用】
1、糖尿病 用于胰岛功能尚存的2型胰岛 素糖尿病且单用饮食控制无效者。 2、尿崩症：氯磺丙脲
16
【不良反应】
常见不良反应为皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经 痛，也可引起粒细胞减少和胆汁郁积性黄疸及肝损 害，尤以氯磺丙脲多见。 较严重的不良反应为持久性的低血糖反应，常因药 物过量所致，老人及肝、肾功能不良者较易发生。 新型磺酰脲类较少引起低血糖。 【药物相互作用】由于磺酰脲类有较高的血浆蛋白结 合率，因此在蛋白结合上能与其他药物发生竞争， 使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。此外，氯 丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均 可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。
18
四、其他类
1、阿卡波糖：α-葡萄糖苷酶抑制药。 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水 化合物的酶，从而减慢水解及产生葡萄糖的速 度并延缓葡萄糖的吸收。可降低餐后血糖。主 要副作用为胃肠道反应。服药期间应增加碳水 化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高 药物的疗效。 2、瑞格列奈：促胰岛素分泌药，可以模仿胰岛 素的生理性分泌。适用于2型糖尿病患者。
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胰高血糖素样肽-1（GLP-1）
GLP-1（7-36）酰胺是小肠下段分泌的激素，它在餐 后释放并刺激胰岛素分泌，尚有抑制胃排空作用，静 脉或皮下注射均可降低2型糖尿病患者空腹和餐后血糖。 由于GLP-1可以增加由葡萄糖刺激的胰岛素分泌，而 在无糖刺激下作用甚微，从而减少了因过渡刺激胰岛 素分泌而导致的低血糖反应，且皮下注射后很快被一 种特异性的蛋白酶（DPP-IV）降解，因而很少引起低 血糖。 GLP-1的缺点是作用短暂和必须注射给药，今后目标 是将其制成缓释制剂每天注射1次，或通过透皮吸收发 挥作用。另一方向是发展可口服的非肽类GLP-1受体 激动药。
12
【体内过程】
磺酰脲类药物在胃肠道吸收迅速而完全， 与血浆蛋白结合率很高。其中多数药物 在肝内氧化成羟基化合物，并迅速从尿 中排出。 甲苯磺丁脲作用最弱、维持时间最短， 而氯磺丙脲t1/2最长，且排泄慢、每日只 需给药一次。新型磺酰脲类作用较强， 可维持24小时，每日只需给药1～2次。
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【药理作用及作用机制】
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胰岛素缺乏引起的典型糖尿病症状
葡萄糖利用障碍 氧化分解减少 能量缺乏 高血糖 疲乏、饥饿 组织高渗性脱水 肾脏高渗性利尿 多食 多饮 多尿
蛋白质分解增多
糖异生增加
体重减少
脂肪动员加强
游离脂肪酸
酮体生成
酮症酸中毒
第一节 胰岛素（insulin）
一种有两条多肽链组成的酸性蛋白质。 Hale Waihona Puke Baidu用胰岛素一般多由猪、牛胰腺提得。 目前可通过重组DNA技术利用大肠杆菌 合成胰岛素，还可将猪胰岛素β链第30 位的丙氨酸用苏氨酸代替而获得人胰岛 素。
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【不良反应】
1、低血糖发应：为胰岛素过量或注射后未能及 时进餐等原因所致，正规胰岛素能迅速降低血 糖，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震 颤等症状，严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚 至脑损伤及死亡。长效胰岛素降血糖作用较慢， 不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动 障碍为主要表现。 2、过敏反应 3、胰岛素抵抗（耐受性） 4、脂肪萎缩
17
三、双胍类
常用的有甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙双胍）。 可降低糖尿病患者的血糖，但对正常人的血糖无明显影响。 甲福明作用短，在体内不与蛋白结合，以原形从尿中排出。 其作用机制可能是降低食物吸收及糖原异生、促进组织摄取 葡萄糖等。 主要用于轻症糖尿病患者，尤其适用于肥胖及单用饮食控制 无效者。 不良反应为食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等，危及生命 的不良反应为乳酸血症，尤以苯乙福明的发生率高。与苯乙 福明相比，甲福明一般不引起乳酸血症，应用较广。
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第二节 口服降血糖药
一、胰岛素增敏药：罗格列酮，吡格列酮 【药理作用】 1、改善胰岛素抵抗，降低高血糖。 2、改善脂肪代谢紊乱。 3、对 2型糖尿病血管并发症的防治作用。 4、改善胰岛β细胞的功能。 【作用机制】激活过氧化物酶体增殖物激活受体 （PPAR- ），调节胰岛素反应性基因的转 录。
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【体内过程】
易被消化酶破坏，口服无效，必须注射给药，皮下注射吸 收快。 t1/2为10分钟，但作用可维持数小时。因其分布于组织后， 与组织结合而在其中发挥作用。 主要在肝、肾灭活，严重肝肾功能不良者能影响其灭活。 为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂。用碱 性蛋白质与之结合，使等电点提高到7.3，接近体液pH值， 再加入微量锌使之稳定，这类制剂经皮下及肌内注射后， 在注射部位发生沉淀，再缓慢释放、吸收。所有中、长效 制剂均为混悬剂，不可静注。
21
10
一、胰岛素增敏药
【临床应用】 主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。 【不良反应】 低血糖发生率低，副作用主要有嗜睡、 肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。 严重的不良反应有肝毒性（曲格列酮）
11
二、磺酰脲类
第一代：甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙 脲 第二代：格列本脲（优降糖），格列吡 嗪（吡磺环已脲，美吡哒），格列美脲 第三代：格列齐特（达美康）等
1、降血糖作用 能降低正常人的血糖，对胰岛功能尚存的2型糖尿病患 者有效，对1型糖尿病患者及切除胰腺患者无效。 【机制】阻滞ATP敏感钾通道，刺激胰岛β细胞释放胰岛 素而降血糖。 长期服用且胰岛素已恢复至给药前水平的情况下，其 降血糖作用仍然存在，这可能与以下作用有关： ⑴抑制胰高血糖素的分泌； ⑵提高靶细胞对胰岛素的敏感性； ⑶增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力。
5
【药理作用】
1、糖代谢 增加葡萄糖的转运，加速葡萄糖的氧 化和酵解，促进糖原的合成和贮存，抑制糖原分 解和异生而降低血糖。 2、脂肪代谢 增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成 并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。 3、蛋白质代谢 增加氨基酸的转运和蛋白质的合 成，抑制蛋白质的分解。 4、加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流。
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DPP-IV抑制剂
二肽基肽酶IV（DPP-IV）是一种蛋白分解酶， 它可降解一系列肠道分泌的胰岛素刺激激素 （incretin hormones），而incretin中最重 要的激素是GLP-1。 DPP-IV抑制剂可以通过竞争性抑制DPP-IV 的活性，使GLP-1分解减慢，从而增强葡萄糖 刺激的胰岛素分泌。长期应用DPP-IV抑制剂， 可能使胰岛素功能趋向正常化，从而减少机体 的胰岛素抵抗状态。 目前国外已有候选药物 进入Ⅲ期临床。
第三十七章 胰岛素及 口服降血糖药
糖尿病概述 第一节 胰岛素 第二节 口服降血糖药 一、胰岛素增敏药 二、磺酰脲类 三、双胍类 四、其他类
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第三十四章 胰岛素及 口服降血糖药
糖尿病的主要类型 1型糖尿病，又称胰岛素依赖型糖尿病 （IDDM），病情较重，以幼年发病为 主，因此也称重型、幼年型糖尿病 。 2型糖尿病，又称非胰岛素依赖型糖尿病 （NIDDM)，病情较轻，以成年发病为 主，因此也称轻中型、成年型糖尿病。