朊病毒疾病及其治疗
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Prion疾病及其治疗
阮病毒的病理特征
1 神经原、神经轴索、星状细胞、 树枝细 胞呈进行性空泡化变
神经角质增生，细胞外淀粉样变
2
性和蛋白沉积
大脑皮质的神经原细胞退化、空泡变形、 死亡 3 、消失、星状细胞增生,形成海绵状状态;大脑皮质
变薄,白质相对增加,故成海绵脑病
临床出现共济失调、震颤、痴呆 4 等症状,最后恶化死亡
抑制核糖体RNA介导的蛋 白折叠活性
胍那苄 舒拉明
酵母细胞
+ NA
抑制核糖体RNA介导的蛋 白质折叠活性
模式动物 + +
降低细胞PrPC的表达水平
刚果红
动物细胞
+ + 干扰细胞正常PrPC的合成
盐酸四环素 盐酸多西环素 盐酸米诺环素 两性霉素B 16-19B、8-16A、 Tet-aglycone
-
阻碍层粘连蛋白受体与PrP的
结合从而干扰朊病毒传播
+
竞争性抑制内源糖胺聚糖与
+
PrPC或PrPSc的相互作用
+
引起淋巴网状内皮细胞系统
的短期破坏
+
直接结合PrP的相关位点
从而引起PrP的构象发生
改变,阻止PrP向PrP
菲啶、6-氨基菲啶、8-氯6-氨基菲啶、8-三氟甲基6-氨基菲啶、
酵母细胞
+ NA
多糖化合物 杂环化合物
抗生素类及多肽类
硫酸乙酰肝素、肝素、 硫酸皮肤素、硫酸软 骨素、硫酸角质素
HM5004 HM260
戊聚糖多硫酸酯 硫酸葡聚糖
四磺酸基酞菁、 四吡啶基卟啉铁
动物细胞 +
动物细胞 + 动物细胞 + 动物细胞 + 动物细胞 +
动物细胞 +
+
竞争性抑制内源糖胺聚糖与
PrPC或PrPSc的相互作用
iPrP13（一段13个氨基 酸的短肽）
模式动物
+
+
作用于PrP向PrPSc转化的未
完全折叠中间体,干扰PrPSc
的形成
模式动物
+
+
机制不明
动物细胞 +
其中含有3个脯氨酸残基,其 它序列与PrP中易于形成β 折叠的部分一致.该短肽可 使PrPsc部分恢复到类似 NA PrP的结构,且可清除培养 细胞ScN2a中的朊病毒,使 感染小鼠的发病明显延迟
阮病毒疾病
人类阮病毒疾病
库鲁病（Kuru） 克雅病(CJD) 吉斯综合征(GSS）
致死性家族失眠病(FFI）
动物阮病毒疾病
牛海绵状脑病(BSE)疯牛病 瘙痒病(Scrapie ) 大耳鹿慢性消耗病(CWD) 传染性雪貂白质脑病(TME)
Βιβλιοθήκη Baidu
阮病毒病的治疗
1 化学治疗
2 特异性抗体治疗 3 RNA干扰 4 免疫治疗
朊蛋白３７－ｋＤａ／６７－ｋＤａ 层粘连蛋白受体及其前体 （ＬＲＰ／ＬＲ）
体内实验
体外实验
这表明朊蛋白特异性 受体ＬＲＰ／ＬＲ抗 体的应用可以作为朊 病毒病治疗的一种手 段
慢病毒载体介导的 ＬＲＰ／ＬＲ基因 特异的干扰ｓｉＲ ＮＡ脑内注射痒病 毒株ＲＭＬ感染的 ＬＣ５７ＢＬ／６ 小鼠后，也能够延 长小鼠的临床发病 潜伏期
.
慢病毒介导的抗Ｐ ｒＰ的ｓｈＲＮＡ 的表达有效地抑制 了朊病毒的复制延 长了痒病感染小鼠 的存活时间
ＲＮＡ干 扰已成为 神经类疾 病极有效 的治疗方 法
大量体外试验研究已经证明，ＰｒＰ抗 体具有抗朊病毒效果，但是在动物体内 进行应用时，还要考虑抗体分子大小、 抗体给予途径、抗体在机体内的扩散性 等因素
已有研究发现，ＰｒＰ抗体在体外培 养的细胞模型和动物模型体内都可以降 低朊病毒的感染性。ＰｒＰ抗体以及重 组的抗原结合片段可以抑制朊病毒在 ＳｃＮ２ａ细胞内的复制和增殖。抗 ＰｒＰ中间片段的抗体不仅可以有效抑 制痒病病毒感染细胞，还能降低感染鼠 脾脏内的ＰｒＰＳｃ
最早提出的朊病毒病抗体治疗方法是基于 １９８８年的一项体外研究：体外感染痒 病病毒的细胞与抗ＰｒＰ抗体孵育一段时 间后降低了该细胞的传染性
展望
仍需继续研究ＰｒＰＣ→ＰｒＰＳｃ 的转化过程，ＰｒＰＳｃ的转运 和清除作用
谢谢！
阮病毒的病理特征
1 神经原、神经轴索、星状细胞、 树枝细 胞呈进行性空泡化变
神经角质增生，细胞外淀粉样变
2
性和蛋白沉积
大脑皮质的神经原细胞退化、空泡变形、 死亡 3 、消失、星状细胞增生,形成海绵状状态;大脑皮质
变薄,白质相对增加,故成海绵脑病
临床出现共济失调、震颤、痴呆 4 等症状,最后恶化死亡
抑制核糖体RNA介导的蛋 白折叠活性
胍那苄 舒拉明
酵母细胞
+ NA
抑制核糖体RNA介导的蛋 白质折叠活性
模式动物 + +
降低细胞PrPC的表达水平
刚果红
动物细胞
+ + 干扰细胞正常PrPC的合成
盐酸四环素 盐酸多西环素 盐酸米诺环素 两性霉素B 16-19B、8-16A、 Tet-aglycone
-
阻碍层粘连蛋白受体与PrP的
结合从而干扰朊病毒传播
+
竞争性抑制内源糖胺聚糖与
+
PrPC或PrPSc的相互作用
+
引起淋巴网状内皮细胞系统
的短期破坏
+
直接结合PrP的相关位点
从而引起PrP的构象发生
改变,阻止PrP向PrP
菲啶、6-氨基菲啶、8-氯6-氨基菲啶、8-三氟甲基6-氨基菲啶、
酵母细胞
+ NA
多糖化合物 杂环化合物
抗生素类及多肽类
硫酸乙酰肝素、肝素、 硫酸皮肤素、硫酸软 骨素、硫酸角质素
HM5004 HM260
戊聚糖多硫酸酯 硫酸葡聚糖
四磺酸基酞菁、 四吡啶基卟啉铁
动物细胞 +
动物细胞 + 动物细胞 + 动物细胞 + 动物细胞 +
动物细胞 +
+
竞争性抑制内源糖胺聚糖与
PrPC或PrPSc的相互作用
iPrP13（一段13个氨基 酸的短肽）
模式动物
+
+
作用于PrP向PrPSc转化的未
完全折叠中间体,干扰PrPSc
的形成
模式动物
+
+
机制不明
动物细胞 +
其中含有3个脯氨酸残基,其 它序列与PrP中易于形成β 折叠的部分一致.该短肽可 使PrPsc部分恢复到类似 NA PrP的结构,且可清除培养 细胞ScN2a中的朊病毒,使 感染小鼠的发病明显延迟
阮病毒疾病
人类阮病毒疾病
库鲁病（Kuru） 克雅病(CJD) 吉斯综合征(GSS）
致死性家族失眠病(FFI）
动物阮病毒疾病
牛海绵状脑病(BSE)疯牛病 瘙痒病(Scrapie ) 大耳鹿慢性消耗病(CWD) 传染性雪貂白质脑病(TME)
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阮病毒病的治疗
1 化学治疗
2 特异性抗体治疗 3 RNA干扰 4 免疫治疗
朊蛋白３７－ｋＤａ／６７－ｋＤａ 层粘连蛋白受体及其前体 （ＬＲＰ／ＬＲ）
体内实验
体外实验
这表明朊蛋白特异性 受体ＬＲＰ／ＬＲ抗 体的应用可以作为朊 病毒病治疗的一种手 段
慢病毒载体介导的 ＬＲＰ／ＬＲ基因 特异的干扰ｓｉＲ ＮＡ脑内注射痒病 毒株ＲＭＬ感染的 ＬＣ５７ＢＬ／６ 小鼠后，也能够延 长小鼠的临床发病 潜伏期
.
慢病毒介导的抗Ｐ ｒＰ的ｓｈＲＮＡ 的表达有效地抑制 了朊病毒的复制延 长了痒病感染小鼠 的存活时间
ＲＮＡ干 扰已成为 神经类疾 病极有效 的治疗方 法
大量体外试验研究已经证明，ＰｒＰ抗 体具有抗朊病毒效果，但是在动物体内 进行应用时，还要考虑抗体分子大小、 抗体给予途径、抗体在机体内的扩散性 等因素
已有研究发现，ＰｒＰ抗体在体外培 养的细胞模型和动物模型体内都可以降 低朊病毒的感染性。ＰｒＰ抗体以及重 组的抗原结合片段可以抑制朊病毒在 ＳｃＮ２ａ细胞内的复制和增殖。抗 ＰｒＰ中间片段的抗体不仅可以有效抑 制痒病病毒感染细胞，还能降低感染鼠 脾脏内的ＰｒＰＳｃ
最早提出的朊病毒病抗体治疗方法是基于 １９８８年的一项体外研究：体外感染痒 病病毒的细胞与抗ＰｒＰ抗体孵育一段时 间后降低了该细胞的传染性
展望
仍需继续研究ＰｒＰＣ→ＰｒＰＳｃ 的转化过程，ＰｒＰＳｃ的转运 和清除作用
谢谢！