原因不明的早期癫痫性脑病---从基因到临床表型 PPT课件

临床表型确认的癫痫综合征
大田原综合征 婴儿痉挛症 婴儿严重肌阵挛癫痫 早期肌阵挛脑病
婴儿严重局灶性游走性癫痫
EEEs
婴儿痉挛症（Infantile spasm, IS）
• 1841年West首先描述本病，又称为West综合征。 • 2月～1岁（90％），4～7个月最多。 • 发作形式主要为成串痉挛发作，睡醒后或思睡期。 • EEG表现为“高度失律”。 • 常合并严重的精神、运动发育落后，可转变为其他形式的
STXBP1基因
• Milh 等对头颅MRI没有异常的38例OS患儿进行了STXBP1 基因检测，发现13%（5/38例）出现新发突变。
• Mignot等发现，7% (2/29例)的EEEs检测到STXBP1新发突 变。其中71%在出生1月后出现癫痫发作，EEG提示爆发抑制，婴儿晚期癫痫停止、EEG表现为阵发性活动继而出 现快节律，强烈提示STXBP1基因突变。
CDKL5
• Sartori等纳入80例EEEs患儿，其纳入标准为：1岁以内起 病的癫痫性脑病，不管有没有其他继发性原因。
• 他对这些患儿进行了CDKL5和ARX基因检测，结果发现6 种CDKL5致病性新生突变，其中5例为女性患者，1例男性 为47,XXY染色体核型。提示CDKL5基因突变在EEEs中的 检出率为8%，在女性EEEs患者中的检出率为12.5%。
• 但由于EEEs患儿无明确型，增加了诊断的 难度，阻碍了基因诊断的流程制定。
• 对导致EEEs的基因及其临床表型做一简介。
Mefford HC，2011； Pal DK，2010
临床表型确认的癫痫综合征
大田原综合征 婴儿痉挛症 婴儿严重肌阵挛癫痫 早期肌阵挛脑病
• CDKL5突变多累及女孩，在典型的癫痫性脑病的基础上， 出现类似Rett综合征的表现。
• 其癫痫分为三个阶段：1.早期出现、反复发作的惊厥，肌 张力低下，间歇期脑电图正常；2. 逐渐发展至婴儿痉挛、 高度失律；3.最后发展为难治性强直、肌阵挛癫痫。激酶 区域的截码突变可导致患儿迅速进展至第三阶段。
• 尽管并不是这些基因突变一定会导致IS，我们通常称之为 IS相关基因伴外显不全或表型变异。
• 他们编码的蛋白参与前脑发育和突触传递功能。
CDKL5
• CDKL5基因定位于Xp22.13，编码一个具有激酶活性的磷 酸化蛋白，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，可以调 节其激酶活性和核酸定位。
• 突变区域和临床表型的严重程度之间无相关性。
• 男孩发病，受累的女孩少数也可以发病。其临床表型多样， 包括胼胝体发育不良、无脑回、生殖器发育不良（proud 综合征）、智力低下、大田原综合征、婴儿痉挛症。其他 表型还包括X-连锁肌阵挛癫痫伴痉挛性截瘫和智力低下。
小结
因此，不明原因的OS患儿可以考虑STXBP1 基因筛查；男性伴有生殖器、胼胝体发育不 良可考虑检测ARX基因。
发作（LGS）。 • 病因80％为症状性，20%原因不明。
婴儿痉挛症
• 除 外 ARX 和 STXBP1 ， 其 他 基 因 包 括 CDKL5 （ OMIM number 300203）、SLC25A22（OMIM number 609302)、 MAGI2 （ OMIM number 606382) SPTAN1 （ OMIM number 182810）、FOXG1、GRIN1、GRIN2A、MEF2C、 STK9等。
• STXBP1突变也可以导致婴儿痉挛症；或者不能归属于任何 已知的综合征。包括1例智力低下、无癫痫发作；5例共济 失调、锥体外系症状、运动障碍。
• 因此，STXBP1突变检测在OS综合征中的敏感性和特异性 没有准确的资料统计。
ARX基因
• ARX基因染色体定位在Xp22.13，编码合成ARX蛋白。 ARX蛋白是一个在前脑表达的转录因子，在脑中间神经元 的增生与分化中发挥重要作用。
大田原综合征（Ohtahara syndrome, OS）
• 涉及病因不明OS的基因主要包括STXBP1（OMIM number 602926)和 ARX（ OMIM number 300382) 。
• 其他还有少量散发报道，包括PLCb1（OMIM number 607120)和PNKP（OMIM number 605610)等。
原因不明的早期癫痫性脑病 ----从基因到临床表型
早期癫痫性脑病 （early-onset epileptic encephalopathies, EEEs）
是指在新生儿期或婴儿期出现持续的痫性活动（包括临 床频繁的癫痫发作以及发作间期脑电持续痫性放电），从而 导致认知、运动全面发育落后、智力低下、自闭症等灾难性 的神经系统后遗症。
婴儿严重局灶性游走性癫痫
EEEs
大田原综合征
• 1974年大田原氏首先描述本病。 • 生后3个月以内发病。 • 多种发作形式，主要发作形式为强直痉挛，单个或成簇出
现，有时可见面肌抽动或半侧抽动，很少见肌阵挛发作。 • 发作间期脑电图表现为“爆发-抑制”。 • 治疗困难，大多有严重精神、运动发育落后。 • 病因多为脑结构异常，少数为遗传代谢病、获得性脑损伤。
STXBP1基因
• STXBP1基因定位于9q34.1编码STXBP1蛋白，这是一个进 化上非常保守的蛋白，在神经元中表达，在突触囊泡循环、 神经元钙依赖的神经递质释放过程中发挥重要作用。
• STXBP1和突触SNARE蛋白-VAMP2和SNARE作用蛋白syntaxin1、SNAP25共同作用，促进囊泡的沉淀与膜融合， 参与突触囊泡循环。STXBP作用于N端syntaxin开放形式在 突触囊泡释放中发挥重要作用。
与成熟脑不同，持续的痫性活动会影响早期发育中大脑 的结构、突触可塑性、神经环路形成，会导致大脑结构和功 能的发育停滞，所以这些患者常伴有小头畸形、脑萎缩等， 且预后不良。
病因-已知
获得性脑损伤
脑结构异常
代谢性疾病
EEEs
50%原因 不明？？
宫内感染
染色体病及表型明确的单基因病
病因-不明
• 尽管目前没有明确的数据，近年来的文献提示原因不 明的EEEs与基因突变及基因拷贝数变异密切相关。