2012 固有免疫系统及其应答
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医学免疫学14章 固有免疫系统及其应答
a. IgG FcR：识别被抗体结合的病原体(调理作用) b. CR：识别被补体（C3b/C4b）结合的病原体。
细 菌
IgG
IgG FcR
细 菌 C3b
CR
巨噬 细胞
2、吞噬、杀伤
残渣排除胞外
吞噬体 → 吞噬溶酶体
•氧依赖杀菌系统：
提呈抗原
•非氧依赖性杀菌系统：
氧依赖性杀菌系统
• 反应性氧中间产物（ROIs） 产生O2-, OH-, H2O2, 1O2，是消化病原生 物的关键。
（二） NK细胞（natural killer） 概念：
淋巴细胞
不表达抗原受体，表达CD56和CD16
无需抗原预先作用，就可直接杀伤肿瘤及病毒 感染的靶细胞
• 起源:骨髓的淋巴干细胞 • 分布:主要于外周血和脾脏 • 特征性表面标志： TCR- mIg-, CD56+ CD16+
NK的生物学功能： 抗感染(胞内感染) 抗肿瘤
• 反应性氮中间产物（RNIs） 产生 NO ，对病原生物和肿瘤细胞均具有 杀伤作用。
氧非依赖性杀菌系统
• 酸性pH：杀菌和抑菌作用 • 溶菌酶：杀菌作用（G+菌）
3.消化和清除
• 胞吐作用：降解产物排出体外 • 提呈抗原：抗原肽－MHC复合物表达 在细胞表面，供T细胞识别
巨噬细胞吞噬细菌
巨噬细胞（绿色）已经将死亡的细胞（橙色）吞噬
Monocyte-macrophage
单 核 巨 噬 细 胞
单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。 透射电镜胞浆颗粒明显(中）。 扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。
巨噬细胞主要生物学功能：
一、杀伤、清除病原体 二、杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞 三、参与炎症反应 四、加工提呈抗原启动适应性免疫应答 五、免疫调节作用
细 菌
IgG
IgG FcR
细 菌 C3b
CR
巨噬 细胞
2、吞噬、杀伤
残渣排除胞外
吞噬体 → 吞噬溶酶体
•氧依赖杀菌系统：
提呈抗原
•非氧依赖性杀菌系统：
氧依赖性杀菌系统
• 反应性氧中间产物（ROIs） 产生O2-, OH-, H2O2, 1O2，是消化病原生 物的关键。
（二） NK细胞（natural killer） 概念：
淋巴细胞
不表达抗原受体，表达CD56和CD16
无需抗原预先作用，就可直接杀伤肿瘤及病毒 感染的靶细胞
• 起源:骨髓的淋巴干细胞 • 分布:主要于外周血和脾脏 • 特征性表面标志： TCR- mIg-, CD56+ CD16+
NK的生物学功能： 抗感染(胞内感染) 抗肿瘤
• 反应性氮中间产物（RNIs） 产生 NO ，对病原生物和肿瘤细胞均具有 杀伤作用。
氧非依赖性杀菌系统
• 酸性pH：杀菌和抑菌作用 • 溶菌酶：杀菌作用（G+菌）
3.消化和清除
• 胞吐作用：降解产物排出体外 • 提呈抗原：抗原肽－MHC复合物表达 在细胞表面，供T细胞识别
巨噬细胞吞噬细菌
巨噬细胞（绿色）已经将死亡的细胞（橙色）吞噬
Monocyte-macrophage
单 核 巨 噬 细 胞
单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。 透射电镜胞浆颗粒明显(中）。 扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。
巨噬细胞主要生物学功能：
一、杀伤、清除病原体 二、杀伤胞内寄生菌和肿瘤细胞 三、参与炎症反应 四、加工提呈抗原启动适应性免疫应答 五、免疫调节作用
固有免疫系统及其应答
Scavenger R IgG FcR CR
2、调理性受体（CR、FcR） 3、细胞因子受体
Toll-like R
Department of Microbiology & Immunology © 2006 MBS
巨噬细胞的主要生物学功能
◆吞噬、清除和杀伤病原体 ◆参与并促进炎性反应 ◆抗肿瘤作用 ◆加工提呈抗原，启动特异性免疫应答 ◆免疫调节作用
病原相关分子模式（PAMP）
PRR的配体， 广泛分布于病原微生物， 是病原体或宿主凋亡细胞共有的保守的分子 结构，如LPS、甘露糖残基、双链RNA、磷 脂酰丝氨酸等， 不存在于正常宿主细胞 表面，固有免疫细胞籍此区别自身与异己
（二）固有免疫细胞的应答特点 1. 通过PRR识别PAMP 2. 无克隆性扩增 3. 效应迅速 4. 无免疫记忆
• Fas与FasL作用途径：激活caspase8凋亡
• TNF-与TNFR-I作用途径：激活caspase8 凋亡
体现NK杀伤特点： 非特异性、连续杀伤、 无MHC限制性
Department of Microbiology & Immunology © 2006 MBS
NK细胞活性的调节
• NK细胞活性受其表面多种调节受体的调控 • 按照所识别配体的不同分为：
第14章 固有免疫系统及其应答
固有免疫 是机体在长期进化过程中，逐渐 建立起来的一系列针对致病菌等 抗原的天然防御功能, 又称非特异性免疫
固有免疫应答的参与成分
皮肤黏膜屏障 物理、化学、微生物
屏障
血脑屏障 血胎屏障
细胞 吞噬细胞、NK、T、NKT、B1细胞 补体
细胞因子
分子
防御素 溶菌酶
乙型溶素
固有免疫系统及其介导的免疫应答
分布：①表皮和胃肠上皮组织中的DC：LC；②心、肝、肺、 肾等器官结缔组织中的DC：间质DC；③外周免疫器官胸腺 依赖区和胸腺髓质区的DC：IDC；④外周免疫器官淋巴滤 泡区的DC：FDC；⑤淋巴液中的DC：隐蔽DC。 功能：1、启动适应性免疫应答；
2、免疫调节作用。
第一节 固有免疫系统的组成
〔四〕自然杀伤细胞
参与固有免疫应答的物质主要包括： 组织屏 障，固有免疫细胞，固有免疫分子如补体、细胞因 子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶类物质。
第一节 固有免疫系统的组成
一、组织屏障及其作用
〔一〕皮肤粘膜屏障 1、物理屏障 由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有 机械屏障作用，可有效阻挡病原体侵入体内。
皮肤
粘膜
第一节 固有免疫系统的组成
第一节 固有免疫系统的组成
2〕氧非依赖杀菌系统及其作用：是指不需要氧分子参与的 杀菌系统，主要包括：
a.酸性PH b.溶菌酶 c.抗菌肽 3〕消化和去除：病原体和抗原性异物被杀伤或破坏后，在 吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶 等作用下，可进一步消化降解。其产物大局部通过胞吐作用 排出胞外；其中有些被加工处理为具有免疫原性的小分子肽 段，可与MHC分子结合形成抗原肽-MHC分子复合物，表达 于巨噬细胞外表供T细胞识别，启动特异性免疫应答。
第一节 固有免疫系统的组成
2、单核吞噬细胞 包括血液中的单核细胞和组织器官中的 巨噬细胞。单核细胞由骨髓粒-单系祖细胞发育分化而成， 约占血液中白细胞总数的3%~8%。
第一节 固有免疫系统的组成
〔1〕巨噬细胞外表受体
巨噬细胞表达多种模式识别受体、调理受体以及与其 趋化和活化相关的细胞因子受体。
①模式识别受体〔PRR〕： 指单核/巨噬细胞和树 突状细胞等固有免疫细胞外表或胞内器室膜上能够识别病 原体某些共有特定分子构造的受体。
2、免疫调节作用。
第一节 固有免疫系统的组成
〔四〕自然杀伤细胞
参与固有免疫应答的物质主要包括： 组织屏 障，固有免疫细胞，固有免疫分子如补体、细胞因 子及具有抗菌作用的多肽、蛋白和酶类物质。
第一节 固有免疫系统的组成
一、组织屏障及其作用
〔一〕皮肤粘膜屏障 1、物理屏障 由致密上皮细胞组成的皮肤和黏膜组织具有 机械屏障作用，可有效阻挡病原体侵入体内。
皮肤
粘膜
第一节 固有免疫系统的组成
第一节 固有免疫系统的组成
2〕氧非依赖杀菌系统及其作用：是指不需要氧分子参与的 杀菌系统，主要包括：
a.酸性PH b.溶菌酶 c.抗菌肽 3〕消化和去除：病原体和抗原性异物被杀伤或破坏后，在 吞噬溶酶体内多种水解酶如蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶 等作用下，可进一步消化降解。其产物大局部通过胞吐作用 排出胞外；其中有些被加工处理为具有免疫原性的小分子肽 段，可与MHC分子结合形成抗原肽-MHC分子复合物，表达 于巨噬细胞外表供T细胞识别，启动特异性免疫应答。
第一节 固有免疫系统的组成
2、单核吞噬细胞 包括血液中的单核细胞和组织器官中的 巨噬细胞。单核细胞由骨髓粒-单系祖细胞发育分化而成， 约占血液中白细胞总数的3%~8%。
第一节 固有免疫系统的组成
〔1〕巨噬细胞外表受体
巨噬细胞表达多种模式识别受体、调理受体以及与其 趋化和活化相关的细胞因子受体。
①模式识别受体〔PRR〕： 指单核/巨噬细胞和树 突状细胞等固有免疫细胞外表或胞内器室膜上能够识别病 原体某些共有特定分子构造的受体。
固有免疫系统及其应答
1.穿孔素/颗粒酶途径
（1）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞
的细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和电解质
迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。
（2）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细
胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶
系统而导致靶细胞凋亡。
2. Fas/FasL途径 活化后NK细胞（FasL）＋靶细胞（Fas） → 形成Fas三聚体 → 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 →与Fas相关死亡结构域蛋白结合 → 募集和激活
节。
二、树突状细胞
1. 抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原 提呈细胞。 2. 参与胸腺内T细胞的阳性选择和阴性选择、免 疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。 3. 分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的 调节。
三、自然杀伤细胞 自然杀伤细胞(natural killer cell)是一类缺
乏T细胞和B细胞的特征--无TCR和BCR、胞浆中
二、固有免疫的特点
1. 先天固有，可稳定遗传。
2. 免疫作用广泛，无特异性。
3. 初次与抗原接触即能发挥效应，但无免疫记忆性。 4. 固有免疫也是适应性免疫应答的始动者。
（1）可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度。
（2）适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须 有固有免疫的协助和参与。
三、固有免疫系统
功能： 中性粒细胞具有很强的趋化作用和吞噬功能，病 原体在局部引发感染时，迅速穿越血管壁进入 感染部位，吞噬和清除病原体。 中性粒细胞表面具有IgG Fc受体和补体C3b受体， 通过调理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、 杀菌作用。
（二）中性粒细胞主要膜分子
补体受体：CR1、CR3 和 CR4
Fc受体：lgG Fc受体（FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ）
（1）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞
的细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和电解质
迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。
（2）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细
胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶
系统而导致靶细胞凋亡。
2. Fas/FasL途径 活化后NK细胞（FasL）＋靶细胞（Fas） → 形成Fas三聚体 → 胞浆内的死亡结构域相聚成簇 →与Fas相关死亡结构域蛋白结合 → 募集和激活
节。
二、树突状细胞
1. 抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原 提呈细胞。 2. 参与胸腺内T细胞的阳性选择和阴性选择、免 疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。 3. 分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的 调节。
三、自然杀伤细胞 自然杀伤细胞(natural killer cell)是一类缺
乏T细胞和B细胞的特征--无TCR和BCR、胞浆中
二、固有免疫的特点
1. 先天固有，可稳定遗传。
2. 免疫作用广泛，无特异性。
3. 初次与抗原接触即能发挥效应，但无免疫记忆性。 4. 固有免疫也是适应性免疫应答的始动者。
（1）可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度。
（2）适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须 有固有免疫的协助和参与。
三、固有免疫系统
功能： 中性粒细胞具有很强的趋化作用和吞噬功能，病 原体在局部引发感染时，迅速穿越血管壁进入 感染部位，吞噬和清除病原体。 中性粒细胞表面具有IgG Fc受体和补体C3b受体， 通过调理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、 杀菌作用。
（二）中性粒细胞主要膜分子
补体受体：CR1、CR3 和 CR4
Fc受体：lgG Fc受体（FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ）
固有免疫系统及其应答68页PPT
39、没有不老的誓言，没有不变的承 诺，踏 上旅途 ，义无 反顾。 40、对时间的价值没有没有深切认识 的人， 决不会 坚的，因为人类必须具备一种能应付逆境的态度。——卢梭
固有免疫系统及其应答
36、“不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。 38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。
▪
27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。——罗曼·罗兰
▪
28、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。——孔子
▪
29、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。——达·芬奇
▪
30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。——叔本华
谢谢！
68
固有免疫系统及其应答
36、“不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。 38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。
▪
27、只有把抱怨环境的心情，化为上进的力量，才是成功的保证。——罗曼·罗兰
▪
28、知之者不如好之者，好之者不如乐之者。——孔子
▪
29、勇猛、大胆和坚定的决心能够抵得上武器的精良。——达·芬奇
▪
30、意志是一个强壮的盲人，倚靠在明眼的跛子肩上。——叔本华
谢谢！
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胞外段与果蝇蛋白Toll同源而得名。 1. 与配体结合启动胞内转导信号 2. 其配体均属保守的PAMP
模式识别受体—Toll样受体
TLRs基本结构
胞外区：由富含亮氨酸的重复序
列组成
胞内区：与IL-1受体（IL-1R）胞
内段有很高的同源性，称为TIR结
构域。TIR是一保守结构，其中包
括3个保守盒（conserved boxes）。
（二）单核吞噬细胞
巨噬细胞主要生物学功能
清除、杀伤病原体 参与细胞
加工提呈抗原
免疫调节
（二）单核吞噬细胞
巨噬细胞主要生物学功能
1）清除、杀伤病原体
反应氧中间产物（ROI) O2- , OH-, H202, 1O2 反应氮中间产物（RNI) N0 (iNOS ) 糖酵解后乳酸，溶菌酶，防御素 溶酶体的消化清除
（二）体内屏障：
1.血－脑屏障(blood－brain
barrier) 2.血－胎屏障(Blood-placenta barrier)
机体的屏障结构
第二节 固有免疫细胞
1. 2. 3. 4.
4.
5. 6.
吞噬细胞（phagocytes) 树突状细胞（dendritic cells) 自然杀伤细胞（natural cell) NKT细胞 γδ T细胞 B1细胞（CD5+ mIgM+B细胞) 其他
（如HSP，线粒体、DNA，RNA)，能激活免疫细胞产生 免疫效应，导致组织细胞损伤，因此这些内源性危险因 子称为DAMP。
（二）单核吞噬细胞
1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体
模式识别受体,PRR
病原相关模式分子, PAMP
调理性受体：IgG Fc段受体、补体受体 细胞因子受体：趋化、活化
三、自然杀伤细胞
2. NK细胞活性的调节
正常时，识别HLAI类分子的抑制性受体介导的抑制作用占主 导地位，表现为NK不活化，不杀伤正常细胞。例：胎盘滋养 层细胞高表达HLA-G、HLA-E，保护胎儿不被母体排斥。 异常时，活化性受体识别的糖结构出现或MHC-I分子变异、 减少，活化性受体介导的NK激活作用为主，杀伤病毒感染/ 肿瘤细胞。 识别非HLAⅠ类分子的受体的与多种肿瘤细胞上MIC A/B 或 者流感病毒血凝素等配体结合，杀伤病毒感染/肿瘤细胞。
How does the innate immune system recognize microbes? How do innate immune reactions stimulate adaptive immune responses?
Introduction
Components of Innate Immunity:
固有免疫(innate immunity) 非特异免疫（non-specific immunity) 天然免疫（natural immunity)。 特点： • 机体在种系发育和长期进化过程中形成的一系列防御机制；
• 先天获得
• 不针对特定抗原，对侵入的病原体应答迅速； • 亦可清除体内损伤、衰老或畸变的细胞；
第四节 固有免疫应答
一．
固有免疫应答作用时相：
1. 2. 3.
瞬时固有免疫应答阶段 （1~4小时）
早期固有免疫应答阶段 （4~96小时）
适应性免疫应答诱导阶段(96小时后）
瞬时固有免疫应答阶段
①感染0-4h之内 ②参与成分
病原体 ↓ 体表屏障： 阻止病原体粘附 ↓ Mφ、N： 吞噬、补体旁路途径——杀菌
ITAM
抑制性受体
活化性受体
三、自然杀伤细胞
2. NK细胞活性的调节
2. 识别非HLA I类分子的NK细胞受体
其配体表达在肿瘤细胞、病毒感染细胞。正常细胞低 表达或不表达。 1. NKG2D/DAP10（活化性） 配体：多种肿瘤细胞上MHCⅠ类相关的A/B 分子（MIC A/B） 2. 自然细胞毒性受体（NCR，NK 的标志) NKp46/ζζ， NKp30/ζζ NKp44/DAP12（活化NK的标志） 配体：流感病毒血凝素
• 在适应性免疫应答的启动、调节和效应阶段起重要作用。
Introduction
Three main questions:
How do the different components of innate immunity function to combat different kinds of microbes?
（二）单核吞噬细胞
巨噬细胞主要生物学功能 2）参与和促进炎症反应
分泌趋化因子MIP-1α/β， MCP-1，IL-8 等 分泌促炎细胞因子IL-1/6, TNF-α 分泌炎性介质PG,LTB4,PAF,磷脂酶,过氧化物等 补体成分 局部炎症反应 血管扩张，通透性↑，吞噬细胞聚集，免疫分子进入。 发热和急性期反应 促炎症CKs作用，中性粒细胞入血，急性期蛋白合成
甘露糖受体 清道夫受体 Toll样受体
甘露糖结合凝集素（MBL) C-反应蛋白 脂多糖结合蛋白
（二）单核吞噬细胞
1)甘露糖受体：配体为病原体细胞壁的甘露糖和岩
藻糖残基成分，结合后介导吞噬或胞吞作用
2)清道夫受体：参与对某些病原体、衰老红细胞和
凋亡细胞的清除
3) Toll样受体
（二）单核吞噬细胞
Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）
1989年，美国免疫学家Janeway提出模式识别理论 病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）：某些病原体或其产物共 有的在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守 的分子结构称为PAMP。 PAMP能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别受
第三节 固有体液免疫分子及其主要作用
一、补体系统
形成膜攻击单位，溶解靶细胞 补体裂解片段具有 趋化作用 调理和免疫粘附作用 过敏毒素
二、细胞因子 三、抗菌肽及酶类物质
防御素 溶菌酶 乙型溶素
第四节 固有免疫应答
概念：
固有免疫应答——是指体内固有免疫细胞和固有免疫
分子识别、结合病原体及其产物或其他抗原性异物后， 被迅速活化并产生相应生物学效应，从而将病原体等 抗原性异物杀伤、清除的过程。
四、NK T细胞
表型：CD56+ 、TCR-CD3
多为CD4-CD8-,少数为CD4+。 识别CD1提呈的脂类抗原 杀伤靶细胞： ①穿孔素/颗粒酶
②FasL/Fas杀伤靶细胞
参与免疫应答和免疫调节
五、γδ T细胞
CD4―CD8―，少数为CD8+。
可识别某些病毒蛋白以及非多肽抗原（脂类、磷酸化 抗原） 对CD1提呈的抗原产生应答 第一防线细胞(在粘膜、皮下组织)
跨膜区
模式识别受体—Toll样受体
TLRs的定位：
细胞膜受体：TLR1,2,4,5,6,10
器室膜受体： TLR3,7,8,9
（二）单核吞噬细胞
表达于巨噬细胞的TLR:
TLR2：识别G+菌的肽聚糖和磷壁酸
TLR4：识别G-菌的LPS、G+菌磷壁酸和HSP60
（二）单核吞噬细胞
（2）病原相关分子模式
第十四章 固有免疫系统及其应答
Innate Immunity
Introduction
macrophages, neutrophils
complement, T cells; other interferon, effectors cells TNF etc.
antibodies
Introduction
③结果 抗感染能力↑；清除病原；炎症反应。
适应性免疫应答诱导阶段
①感染96h之后
②参与成分 专职APC(活化Mφ) ——局部淋巴结 活化DC加工处理的抗原——局部淋巴结
组织屏障
固有免疫细胞
固有免疫分子
第一节 组织屏障及其作用
（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用
1. 物理屏障：皮肤、上皮细胞、分泌液 Physics barrier：skin, epithelia、secretion 2. 化学屏障：分泌液中存在的溶菌酶，补体 Chemical barrier：lysozyme, complement 3. 微生物屏障：正常菌丛 Microbe barrier：normal flora
ADCC 无需抗原致敏，抗胞内病原体、抗肿瘤 分泌细胞因子，如IFN-γ, TNF-α
三、自然杀伤细胞
（一）NK细胞杀伤作用的机制：
穿孔素/颗粒酶途径;Fas/FasL途径;TNF-α/TNFR-1途径
NK
三、自然杀伤细胞
（二）. NK细胞活性的调节
NK表面调节性受体分类
根据功能分为： 活化性受体 抑制性受体(生理条件下，占主导地位） 根据识别的配体分为： 识别HLAⅠ类分子的受体（识别经典或非经典HLAⅠ类分子）： KIR,KLR 识别非HLAⅠ类分子的受体:NKG2D ,自然细胞毒性受体
杀伤机制同NK和CD8+CTL
分泌多种CK
六、B-1细胞
CD5+，mIgM+
产生于个体发育的早期，可自我更新。 对多糖类Ag和自身变性Ag应答。
主要分布胸腔、腹腔、肠道固有层中。 ①产生抗细菌、低亲和力IgM抗体 ②产生多反应性自身抗体 ③维持自稳
其它细胞
肥大细胞：抗感染、抗肿瘤、免疫调节。 参与I型超敏反应 嗜碱性粒细胞：参与I型超敏反应 嗜酸性粒细胞： 主要碱性蛋白，阳离子蛋白，过氧化物酶等。 吞噬杀菌，杀寄生虫。
模式识别受体—Toll样受体
TLRs基本结构
胞外区：由富含亮氨酸的重复序
列组成
胞内区：与IL-1受体（IL-1R）胞
内段有很高的同源性，称为TIR结
构域。TIR是一保守结构，其中包
括3个保守盒（conserved boxes）。
（二）单核吞噬细胞
巨噬细胞主要生物学功能
清除、杀伤病原体 参与细胞
加工提呈抗原
免疫调节
（二）单核吞噬细胞
巨噬细胞主要生物学功能
1）清除、杀伤病原体
反应氧中间产物（ROI) O2- , OH-, H202, 1O2 反应氮中间产物（RNI) N0 (iNOS ) 糖酵解后乳酸，溶菌酶，防御素 溶酶体的消化清除
（二）体内屏障：
1.血－脑屏障(blood－brain
barrier) 2.血－胎屏障(Blood-placenta barrier)
机体的屏障结构
第二节 固有免疫细胞
1. 2. 3. 4.
4.
5. 6.
吞噬细胞（phagocytes) 树突状细胞（dendritic cells) 自然杀伤细胞（natural cell) NKT细胞 γδ T细胞 B1细胞（CD5+ mIgM+B细胞) 其他
（如HSP，线粒体、DNA，RNA)，能激活免疫细胞产生 免疫效应，导致组织细胞损伤，因此这些内源性危险因 子称为DAMP。
（二）单核吞噬细胞
1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体
模式识别受体,PRR
病原相关模式分子, PAMP
调理性受体：IgG Fc段受体、补体受体 细胞因子受体：趋化、活化
三、自然杀伤细胞
2. NK细胞活性的调节
正常时，识别HLAI类分子的抑制性受体介导的抑制作用占主 导地位，表现为NK不活化，不杀伤正常细胞。例：胎盘滋养 层细胞高表达HLA-G、HLA-E，保护胎儿不被母体排斥。 异常时，活化性受体识别的糖结构出现或MHC-I分子变异、 减少，活化性受体介导的NK激活作用为主，杀伤病毒感染/ 肿瘤细胞。 识别非HLAⅠ类分子的受体的与多种肿瘤细胞上MIC A/B 或 者流感病毒血凝素等配体结合，杀伤病毒感染/肿瘤细胞。
How does the innate immune system recognize microbes? How do innate immune reactions stimulate adaptive immune responses?
Introduction
Components of Innate Immunity:
固有免疫(innate immunity) 非特异免疫（non-specific immunity) 天然免疫（natural immunity)。 特点： • 机体在种系发育和长期进化过程中形成的一系列防御机制；
• 先天获得
• 不针对特定抗原，对侵入的病原体应答迅速； • 亦可清除体内损伤、衰老或畸变的细胞；
第四节 固有免疫应答
一．
固有免疫应答作用时相：
1. 2. 3.
瞬时固有免疫应答阶段 （1~4小时）
早期固有免疫应答阶段 （4~96小时）
适应性免疫应答诱导阶段(96小时后）
瞬时固有免疫应答阶段
①感染0-4h之内 ②参与成分
病原体 ↓ 体表屏障： 阻止病原体粘附 ↓ Mφ、N： 吞噬、补体旁路途径——杀菌
ITAM
抑制性受体
活化性受体
三、自然杀伤细胞
2. NK细胞活性的调节
2. 识别非HLA I类分子的NK细胞受体
其配体表达在肿瘤细胞、病毒感染细胞。正常细胞低 表达或不表达。 1. NKG2D/DAP10（活化性） 配体：多种肿瘤细胞上MHCⅠ类相关的A/B 分子（MIC A/B） 2. 自然细胞毒性受体（NCR，NK 的标志) NKp46/ζζ， NKp30/ζζ NKp44/DAP12（活化NK的标志） 配体：流感病毒血凝素
• 在适应性免疫应答的启动、调节和效应阶段起重要作用。
Introduction
Three main questions:
How do the different components of innate immunity function to combat different kinds of microbes?
（二）单核吞噬细胞
巨噬细胞主要生物学功能 2）参与和促进炎症反应
分泌趋化因子MIP-1α/β， MCP-1，IL-8 等 分泌促炎细胞因子IL-1/6, TNF-α 分泌炎性介质PG,LTB4,PAF,磷脂酶,过氧化物等 补体成分 局部炎症反应 血管扩张，通透性↑，吞噬细胞聚集，免疫分子进入。 发热和急性期反应 促炎症CKs作用，中性粒细胞入血，急性期蛋白合成
甘露糖受体 清道夫受体 Toll样受体
甘露糖结合凝集素（MBL) C-反应蛋白 脂多糖结合蛋白
（二）单核吞噬细胞
1)甘露糖受体：配体为病原体细胞壁的甘露糖和岩
藻糖残基成分，结合后介导吞噬或胞吞作用
2)清道夫受体：参与对某些病原体、衰老红细胞和
凋亡细胞的清除
3) Toll样受体
（二）单核吞噬细胞
Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）
1989年，美国免疫学家Janeway提出模式识别理论 病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）：某些病原体或其产物共 有的在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守 的分子结构称为PAMP。 PAMP能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别受
第三节 固有体液免疫分子及其主要作用
一、补体系统
形成膜攻击单位，溶解靶细胞 补体裂解片段具有 趋化作用 调理和免疫粘附作用 过敏毒素
二、细胞因子 三、抗菌肽及酶类物质
防御素 溶菌酶 乙型溶素
第四节 固有免疫应答
概念：
固有免疫应答——是指体内固有免疫细胞和固有免疫
分子识别、结合病原体及其产物或其他抗原性异物后， 被迅速活化并产生相应生物学效应，从而将病原体等 抗原性异物杀伤、清除的过程。
四、NK T细胞
表型：CD56+ 、TCR-CD3
多为CD4-CD8-,少数为CD4+。 识别CD1提呈的脂类抗原 杀伤靶细胞： ①穿孔素/颗粒酶
②FasL/Fas杀伤靶细胞
参与免疫应答和免疫调节
五、γδ T细胞
CD4―CD8―，少数为CD8+。
可识别某些病毒蛋白以及非多肽抗原（脂类、磷酸化 抗原） 对CD1提呈的抗原产生应答 第一防线细胞(在粘膜、皮下组织)
跨膜区
模式识别受体—Toll样受体
TLRs的定位：
细胞膜受体：TLR1,2,4,5,6,10
器室膜受体： TLR3,7,8,9
（二）单核吞噬细胞
表达于巨噬细胞的TLR:
TLR2：识别G+菌的肽聚糖和磷壁酸
TLR4：识别G-菌的LPS、G+菌磷壁酸和HSP60
（二）单核吞噬细胞
（2）病原相关分子模式
第十四章 固有免疫系统及其应答
Innate Immunity
Introduction
macrophages, neutrophils
complement, T cells; other interferon, effectors cells TNF etc.
antibodies
Introduction
③结果 抗感染能力↑；清除病原；炎症反应。
适应性免疫应答诱导阶段
①感染96h之后
②参与成分 专职APC(活化Mφ) ——局部淋巴结 活化DC加工处理的抗原——局部淋巴结
组织屏障
固有免疫细胞
固有免疫分子
第一节 组织屏障及其作用
（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用
1. 物理屏障：皮肤、上皮细胞、分泌液 Physics barrier：skin, epithelia、secretion 2. 化学屏障：分泌液中存在的溶菌酶，补体 Chemical barrier：lysozyme, complement 3. 微生物屏障：正常菌丛 Microbe barrier：normal flora
ADCC 无需抗原致敏，抗胞内病原体、抗肿瘤 分泌细胞因子，如IFN-γ, TNF-α
三、自然杀伤细胞
（一）NK细胞杀伤作用的机制：
穿孔素/颗粒酶途径;Fas/FasL途径;TNF-α/TNFR-1途径
NK
三、自然杀伤细胞
（二）. NK细胞活性的调节
NK表面调节性受体分类
根据功能分为： 活化性受体 抑制性受体(生理条件下，占主导地位） 根据识别的配体分为： 识别HLAⅠ类分子的受体（识别经典或非经典HLAⅠ类分子）： KIR,KLR 识别非HLAⅠ类分子的受体:NKG2D ,自然细胞毒性受体
杀伤机制同NK和CD8+CTL
分泌多种CK
六、B-1细胞
CD5+，mIgM+
产生于个体发育的早期，可自我更新。 对多糖类Ag和自身变性Ag应答。
主要分布胸腔、腹腔、肠道固有层中。 ①产生抗细菌、低亲和力IgM抗体 ②产生多反应性自身抗体 ③维持自稳
其它细胞
肥大细胞：抗感染、抗肿瘤、免疫调节。 参与I型超敏反应 嗜碱性粒细胞：参与I型超敏反应 嗜酸性粒细胞： 主要碱性蛋白，阳离子蛋白，过氧化物酶等。 吞噬杀菌，杀寄生虫。