烟碱抗β-淀粉样蛋白神经毒性作用的研究
β淀粉样蛋白级联假说
β淀粉样蛋白级联假说
β淀粉样蛋白级联假说是关于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）的一个理论。
根据该假说，阿尔茨海默病的发展与β淀粉样蛋白（beta-amyloid）在大脑中的异常积聚有关。
据假说，阿尔茨海默病的起因是β淀粉样蛋白的异常聚集形成斑块，这些斑块会积聚在大脑神经元周围，并影响神经细胞之间的正常通信。
随着时间的推移，这些斑块会导致神经元的功能受损和死亡，最终导致认知和记忆功能的丧失。
根据β淀粉样蛋白级联假说，β淀粉样蛋白的异常聚集不仅仅是阿尔茨海默病发展的结果，还可能是疾病进一步恶化的催化剂。
这些聚集体可以刺激炎症反应和神经元毒性，从而导致更多的损伤和神经退化。
然而，需要指出的是，虽然目前大量的证据支持β淀粉样蛋白级联假说，但阿尔茨海默病的病因仍然不完全清楚。
其他因素，如神经元连接的损失、tau蛋白的异常聚集以及遗传因素等也被认为与阿尔茨海默病的发展密切相关。
需要进一步的研究来验证β淀粉样蛋白级联假说，并寻找更好的治疗方法和预防措施。
α7烟碱型乙酰胆碱受体与精神疾病认知功能损害的研究进展
ｄＳＮＥｌ２３３３（ａ７ｎＡＣｈＲ激动剂）可以显著逆转君子氨酸诱导的
万方数据
主堡赁趁匡堂皇堕挝堂苤查垫！！生！旦筮丝鲞筮！塑ｇ堕也』星！！型丛盟鱼里翌ｉ！墨生：丛型！！！！：Ｙ！！：丝：盟！：三 胆碱能神经元凋亡‘１６］。另外，Ｂｉｔｎｅｒ等。１７ ｏ发现在ＡＤ转基因
・４７３・
ｏ・Ａ及内含子９区＋３７Ｇ—ｃ的单核苷酸多态性变异与精神 分裂症有显著相关口…。另外，ＣＨＲＮＡ７基因的重复序列，即 ＣＨＲＦＡＭ７Ａ基因与精神分裂症的关联也有不少阳性发现，如 Ｒａｕｘ等一ｕ发现ＣＨＲＦＡＭ７Ａ基因６号外显子２ｂｐ缺失与感觉
小鼠体内持续注入１０ｄＡＢＴ－１０７（ａ７ｎＡＣｈＲ激动剂），可减少脊
髓区的套蛋白高度磷酸化免疫反应。这都显示了ａ７ｎＡＣｈＲ的 神经保护作用。 ３．临床研究：目前已有一些ａ７ｎＡＣｈＲ激动剂用于ＡＤ患者 的临床试验，一项纳人８０例轻至中度ＡＤ患者的实验中，服用 ＲＧ３４８７（ａ７ｎＡＣｈＲ激动剂同时具有５－ＨＴ３Ｒ拮抗活性）后，患者
的情景记忆、工作记忆、以及记忆速度等都显著提高¨８Ｉ。近来
一项国际多中心研究，进行了ａ７ｎＡＣｈＲ激动剂治疗ＡＤ的随机 双盲空白对照临床试验，该项２ｂ期临床试验选取了３６０例轻 至中度ＡＤ患者，使用ＲＧ３４８７作为多奈哌齐辅助治疗药物，进 行２４周的治疗，试验结果目前还未报道。ＥｎＶｉｖｏ药品公司正 在对ａ７ｎＡＣｈＲ部分激动剂ＥＶＰ－６１２４进行临床研发，该激动剂 同时还具有５－ＨＴ３Ｒ和０【３８４ｎＡＣｈＲ拮抗剂的活性，在一项涉及 ４８例轻至中度ＡＤ患者的试验中，在给予多奈哌齐或艾斯能的 基础上加用ＥＶＰ－６１２４治疗２８ ｄ后，与对照组相比，用药组患者 的认知功能明显增高，但该试验未进行单一用药的ｌ临床试 验¨…。目前该机构已经开始在３００例轻到中度ＡＤ患者中进 行为期２４周的使用ＥＶＰ－６１２４的２ｂ期临床试验，实验结果还 未见公布。另外，近来有研究显示ＥＶＰ－６１２４还可以提高大鼠 的记忆功能Ⅲ一。
阿尔茨海默病β—淀粉样蛋白成像应用
阿尔茨海默病β—淀粉样蛋白成像应用阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿，以进行性认知功能障碍、记忆损害、智能下降、语言模糊和行为怪异等为特征的中枢神经系统退行性疾病。
>65岁的老年人口中AD的发病率为5%～10%，而>80岁的老年人口中其发病率高达50%。
据国际老年痴呆协会统计目前全世界有2400多万人正在遭受AD的折磨，并且以每7 s新增1例患者的速度递增。
预计我国在2015年老年人口将超过2亿，到21世纪40年代后期可能突破4亿。
2011年，美国国立老龄研究所和阿尔茨海默病协会根据疾病进程将AD分为临床前AD、AD所致MCI及AD痴呆，并分别发布了3个阶段的诊断指南，重点关注了AD的早期诊断和治疗，引入了对Aβ检查具有特异性的神经影像学检查，因此Aβ PET成像为早期诊断AD提供了直观的依据[1]。
故本文将对Aβ PET成像在AD目前研究中的应用做简要介绍。
1淀粉样蛋白PET成像用于AD的病理诊断基础AD的特征性病理学改变为大脑皮层神经元细胞外Aβ的沉积和细胞内的纤维原缠结（Neurofibrillary Tangles，NFT）形成。
但是这两种特征性的病理改变不仅仅是出现在AD的患者，在未出现认知障碍的老年人也发现上述病理结构的存在。
对于有明显的Aβ或NFT沉积的老年人，更容易进展为出现临床症状的AD[2]。
另有一种假说阐明，Aβ的沉积在最初迅速达高峰，之后一直处于稳定状态，直到出现认知障碍时才开始再次大量出现[3]。
同样，Christopher等认为Aβ在大脑中的沉积与体内Aβ的超载有关，这个过程会持续到出现认知功能障碍为止，并且会一直持续到AD阶段，只是在疾病的最后阶段变缓慢了[4]。
正因为Aβ的沉积可以发生在AD临床症状出现之前的几十年，并且Aβ PET成像能够在活体动态监测这一过程，这就为从病理学角度早期发现和诊断该病提供了可能性。
2使用淀粉蛋白PET成像的标准AβPET成像是一种新型的诊断测试，各种临床试验已清楚地证明，PET能够评估活体大脑中内的Aβ沉积的分布范围和数量，对于早期诊断AD将非常重要。
α7nAChR的抗炎及神经保护作用研究进展
α7nAChR的抗炎及神经保护作用研究进展谢佳丽;刘超明;李良东;黄志华【摘要】烟碱型乙酰胆碱受体(Nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)是配体门控离子通道蛋白,广泛分布于中枢和外周神经系统,在神经元和非神经元细胞中表达,参与各种生理反应.其亚型α7nAChR的抗炎及神经保护作用日益受到关注,被认为是一个潜在的治疗神经系统疾病和炎症的作用靶点.本文总结了α7nAChR在神经系统及非神经系统的分布和表达,在免疫反应中的作用(胆碱能抗炎通路),以及神经保护作用,并指出小胶质细胞α7nAChR可作为抗炎通路治疗靶点.【期刊名称】《赣南医学院学报》【年(卷),期】2017(037)003【总页数】6页(P471-476)【关键词】α7nAChR;炎症;神经保护作用;研究进展【作者】谢佳丽;刘超明;李良东;黄志华【作者单位】赣南医学院,江西赣州 341000;赣南医学院,江西赣州 341000;赣南医学院基础医学院,江西赣州 341000;赣南医学院基础医学院,江西赣州 341000【正文语种】中文【中图分类】R364.5炎症是一个重要的宿主反应，对机体稳态发挥十分重要的作用。
在中枢神经系统(central nervous system, CNS)中，小胶质细胞类似固有免疫系统的巨噬细胞，虽然小胶质细胞可清除细胞碎片，进行组织愈合和修理，但其慢性激活参与了神经退行性疾病的发病过程[1]。
烟碱型乙酰胆碱受体(Nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs)属于“半胱氨酸环” 配体门控离子通道超家族，在记忆、学习、运动、关注和焦虑等多个生理进程中起着重要的作用。
其中α7nAChR参与多种生理功能，如神经保护、突触可塑性和神经元的存活等，且被认为在各种各样的精神及神经疾病中扮演重要角色。
在外周及中枢，高表达α7nAChR的免疫细胞起抑制炎症的作用[2]，被认为是一个突出的抗炎治疗靶点。
β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的作用
β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的作用郑玲艳;韩瑞兰;曹俊彦【摘要】阿尔茨海默病现已成为威胁人类健康发展的疾病之一,在对其发生发展过程及机制的研究中可以看出：Aβ在阿尔茨海默病病变过程中起着中心环节的作用,它通过多靶点、多通路导致AD的发生。
近几年有研究表明,β淀粉样蛋白在促进神经元凋亡方面起着重要作用,它可以直接引发细胞凋亡,也可以通过一些其他致病因素间接地通过β淀粉样蛋白的毒性作用加速神经元的凋亡。
本文主要通过查阅了Aβ神经毒性作用的文献,对其在AD形成过程中的作用进行了综述。
【期刊名称】《内蒙古医科大学学报》【年(卷),期】2016(038)002【总页数】5页(P147-150,155)【关键词】阿尔茨海默病;β-淀粉样蛋白;神经毒性【作者】郑玲艳;韩瑞兰;曹俊彦【作者单位】内蒙古医科大学药学院,内蒙古呼和浩特010110【正文语种】中文【中图分类】R742.5阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)是老年痴呆的主要类型,是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,AD病因及分子机制十分复杂,如胆碱能学说、Aβ(β-Amyloid)级联学说、氧化应激学说、神经细胞凋亡学说、免疫与炎症学说、基因遗传学说、有毒金属离子学说、钙代谢紊乱学说以及雌激素缺陷学说等[1]。
但许多研究表明,Aβ可能是各种原因诱发AD的共同通路,是AD形成和发展的关键因素[2],Aβ的产生与清除速率的失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始因素[3]。
因此,研究Aβ的产生、代谢及在AD形成过程中的毒性具有重要意义,本文查阅了关于Aβ在阿尔茨海默病中的作用的文献,对Aβ在AD发病机制中的神经毒性作用进行了综述。
Aβ是由存在于细胞膜上的淀粉样前体蛋白(APP)通过酶解途径裂解成的长度为39～43个氨基酸的片段。
APP分子量110～135kD,该蛋白的基因定位于人类21号染色体长臂的中段。
基因转录结束后根据剪接位点的不同,所得的mRNA可翻译形成数种亚型:APP695,APP751和APP770。
仑卡奈单抗在早期阿尔兹海默病治疗中的研究进展
◇综述与讲座◇摘要仑卡奈单抗（lecanemab ）是一种用于治疗伴有轻度认知功能障碍或轻度痴呆早期阿尔茨海默病（AD ）的新药。
它是一种人源性抗A β原纤维的单克隆IgG1抗体，通过静脉注射进入患者体内，透过血脑屏障进入大脑，清除淀粉样蛋白斑块，使患者认知功能下降速度减慢，延缓疾病进展。
本文从仑卡奈单抗的药理研究、临床研究、安全性及局限性等方面进行综述，以帮助临床全面了解该药物的研究现状和已有成果。
关键词仑卡奈单抗；阿尔兹海默病；淀粉样蛋白β；临床研究；安全性中图分类号：R749.1文献标志码：A文章编号：1009-2501(2024)02-0207-08doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.02.011阿尔茨海默病（Alzheimer's disease ，AD ）是一种不可逆转的进行性神经退行性疾病，会影响患者的语言、记忆和思维能力以及日常活动［1］。
其主要病理特征包括淀粉样蛋白β（A β）斑块沉积和过度磷酸化的tau 蛋白形成的神经原纤维缠结［2］。
可溶性和不溶性聚集性A β的积累可能启动或加强AD 的病理过程［3］。
到目前为止，只有少数获批的治疗AD 的药物在临床上应用，但这些药物的效果仅限于AD 部分症状缓解，无法改变疾病进展［2］。
2023年1月6日，仑卡奈单抗（lecanemab ，商品名LEQEMBI ）在美国获得首次批准用于治疗AD ，于2022年12月22日在我国申报上市。
仑卡奈单抗是一种人源化单克隆免疫球蛋白G1（IgG1）抗体，与可溶性淀粉样蛋白β（A β）原纤维高亲和力结合，可减少脑中A β斑块并预防其形成，从而延缓AD 的进展［3］。
在开始使用仑卡奈单抗之前，应确认A β病理的存在，在轻度认知障碍或轻度痴呆症阶段的患者中开始治疗［1］。
本文即对仑卡奈单抗的作用机制、药理研究、临床研究、安全性及局限性等进行综述。
1仑卡奈单抗的基本介绍1.1作用机制仑卡奈单抗是一种重组人源化免疫球蛋γ1（IgG1）单克隆抗体，优先靶向可溶性聚集的A β，对不溶性原纤维也具有活性［4］。
烟碱不同给药途径对阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆能力下降改善作用差异的研究
烟碱不同给药途径对阿尔茨海默病模型小鼠学习记忆能力下降改善作用差异的研究张瑶洁宋哲张末张蕊任亚楠王丽王晓晖DOI ：10.11655/zgywylc2019.02.022基金项目：山西医科大学省级大学生创新创业项目（2017140）作者单位：030001太原，山西医科大学第二临床医学院（张瑶洁、宋哲、张末）；山西医科大学基础医学院病理教研室（张蕊、任亚楠、王丽、王晓晖）阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease ，AD ）是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，患者典型病理学改变为β⁃淀粉样蛋白（β⁃amyloid protein ，Aβ）异常沉积形成的老年斑（senile plaques ，SP ）、神经元纤维缠结（neurofibrillary tangle ，NFT ）等，并伴有神经元减少以及基底前脑核海马区胆碱能神经元蜕变［1］。
AD 患者主要临床表现为记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失以及睡眠障碍［2］。
随着人类寿命的延长和老龄化社会的到来，AD 患者的数量将会不断增高，给家庭和社会带来沉重的负担。
研究表明烟碱可以作为保护药，通过减少AD 转基因小鼠脑组织中Aβ沉积［3］以及作用于脑内烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors ，nAChRs ）来改善AD 转基因小鼠的学习记忆能力，然而此类相关实验通常只采取一种给药途径进行烟碱干预，故本实验旨在对比烟碱不同给药途径对于AD 模型小鼠的影响来寻找出一种能使烟碱发挥更好疗效的方式。
1材料与方法1.1试剂与仪器：烟碱（昆明呈昆生物科技有限公司）、D⁃半乳糖（索来宝）、Morris 水迷宫实验装置（深圳瑞沃得）。
1.2动物与分组：健康雄性BALB /c 小鼠60只，8~12周龄，由山西医科大学动物实验中心提供。
随机分为烟碱灌胃组15只、烟碱鼻腔给药组15只、烟碱皮下注射组15只、烟碱静脉注射组15只。
β-氨基丁酸诱导烟草抗碱初步研究
β-氨基丁酸诱导烟草抗碱初步研究尤本武;董建江;刘紫薇;杨波;郭家明;陈学平【摘要】This study introduced the function of BABA in regulating tobacco on alkaline stress and attempted to explore the mechanism through antioxidant system,iontransport and related genes expression.Results showed that both 0.2mmol/L and 0.5mmol/L BABA could significantly increase root length and fresh weight of tobacco under alkalinestress.BABA could increase contents of GSH,ASA,chlorophyll,carotenoid and activities of SOD,APX,POD and CAT while decrease contents ofH2O2,proline,MDA and relatively conductivity rate.Decreasing Na+ content and increasing K+ content were to defense ion toxicity and increasing organic acid content could defend high pH toxicity under BABA treatment.Result of real-time relative quantitative PCR showed that BABA could induce NtCaM and ABC translocator genes up-regulated expression to regulate transport and signal transduction and it also induced GSH1and PROX1 genes up-regulated expression to promote the GSH synthesis and proline metabolism.The above evidences suggested that BABA-induced resistance to alkaline stress in tobacco resulted from integrated effect of antioxidant,organic acid synthesis,ion transport and gene expression.%为探究外源BABA对提高烟草抵抗碱胁迫能力的机理.以云烟87为材料,从抗氧化系统,离子平衡和基因表达等方面来研究不同浓度BABA对碱胁迫下烟草幼苗的调节作用.结果表明:外源施加0.2mmol/L和0.5mmol/LBABA能促进碱胁迫下烟草幼苗根长和鲜重的增加;提高GSH、ASA、叶绿素和类胡萝卜素含量,降低腩氨酸和H2O2含量;增强超氧化物歧化酶、抗坏血酸还原酶、过氧化物酶和过氧化氢酶活性;降低烟草丙二醛含量和相对电导率来减轻碱胁迫对细胞膜损伤,提高有机酸含量缓解高pH毒害;降低Na+吸收,提高K+吸收来降低离子毒害.相对定量PCR表明:BABA可以诱导Nt口CaM和ABC转运蛋白家族基因表达来调节信号传导和物质转运;诱导GSH1和PROX1表达上调,促进GSH合成和脯氨酸代谢.以上结果表明:BABA诱导烟草抗碱是从抗氧化系统、有机酸合成、离子转运和基因表达等多方面综合作用的结果.【期刊名称】《中国烟草学报》【年(卷),期】2017(023)001【总页数】9页(P86-94)【关键词】β-氨基丁酸;烟草;碱胁迫【作者】尤本武;董建江;刘紫薇;杨波;郭家明;陈学平【作者单位】中国科学技术大学烟草与健康研究中心,安徽省合肥市徽州大道1129号 230051;安徽省烟草公司,合肥市政务区潜山南路666号 230071;中国科学技术大学烟草与健康研究中心,安徽省合肥市徽州大道1129号 230051;安徽中烟工业有限责任公司,安徽合肥市高新区天达路9号 230088;中国科学技术大学烟草与健康研究中心,安徽省合肥市徽州大道1129号 230051;中国科学技术大学烟草与健康研究中心,安徽省合肥市徽州大道1129号 230051【正文语种】中文盐碱地是指土壤所含盐分影响到作物正常生长，覆盖世界上约10%的土地。
生物碱类植物化学物治疗和预防阿尔茨海默病的研究进展
生物碱类植物化学物治疗和预防阿尔茨海默病的研究进展李宝龙;单毓娟;刘旭;贾博宇;周忠光【摘要】Alzheimer disease (AD) is the most common type of senile dementia, a neurodegenerative disease without effective therapeutic drugs. At present, some phytochemicals with excellent bioactivities in preventing and treating AD have been targeted in the field of new drugs exploitation. This review summarizes the related literatures published recently which mainly show the latest and resegrch progress of a variety of alkaloids such as galanthamine, physostigmine, huperzine, vinca -derived alkaloids, nicotine in the prevention and therapy for AD.%阿尔茨海默病(AD)是最常见的老年痴呆型神经退行性疾病,目前尚无特效药.研究与开发防治阿尔茨海默病的有效植物化学物是当今医药学研究领域的重要课题之一.通过对近年来有代表性的文献进行分析归纳,总结了加兰他敏、毒扁豆碱、石杉碱、长春花属以及烟碱等生物碱类植物化学物治疗和预防阿尔茨海默病的研究进展.【期刊名称】《中医药学报》【年(卷),期】2012(040)003【总页数】3页(P145-147)【关键词】阿尔茨海默病;植物化学物;生物碱【作者】李宝龙;单毓娟;刘旭;贾博宇;周忠光【作者单位】黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨 150040;哈尔滨工业大学,黑龙江哈尔滨 150090;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨 150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨 150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨 150040【正文语种】中文【中图分类】R741.05植物化学物(phytochemicals)是植物中存在一类生物活性成分，由种类繁多的化学物质组成。
烟碱类似物ZY-1对淀粉样蛋白产生及转基因阿尔茨海默病小鼠学习记忆的作用
２ ．Ｍｏ ｅ Ａ ｉ ａ Ｒ ｓ ａｃ ｅ ｔ ， ａ ｊ ｇＵ ｉｅｓ ｙ Ｎ ｍｉｇ ２ ６ ， ｈｎ ｄ ｌ ｎ ｍ ｌ ｅ ｅｒｈ Ｃ ｎｅ Ｎ ｎｉ ｎｖ ｒ ｔ， ａ ｎ ， ０ Ｃ ｉ ｒ ｎ ｉ １ １ ０ ａ
１ ．上海 交通 大学 药学院 ， 海 ，０ ２ ０ 中国 上 ２ ０４ ，
翔 ， 殷
明
２ ．南京大学模 式动 物研 究所 ， 南京 ， １ ０ １ 中国 ２０ ６ ，
【 摘要 】 目的 ： 观察烟碱类 似物 ｚ － 在细胞水平上对 Ａ［产生的影响及对转基 因阿尔茨海默病小 鼠学习记忆 Ｙ１ ３
【 关键词 】 阿尔茨海默病 ； 转基因小鼠 ； 受体结合分析 ； 烟碱受体 【 中图分类号 】 Ｒ ６ ９４ 【 文献标识码 】 Ａ 文章编号 ：０ ５１９ （０ １０ ．０６０ ６ ２ ９．３ ６ ２ １ ）１０ ２ —０
Ｅ ｆ ｃ ｓｏ ｃ ｔｎ ａ ｏ Ｙ １ ｏ — ｍｙ ｏ ｄ Ｐ ｏ ｕ ｔｏ ｆｅ ｔ ｆＮｉｏ ｉ ｅＡｎ ｌ ｇＺ 一 ｎ Ｂ ａ ｌ ｉ ｒ ｄ ｃ ｉ ｎ
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β淀粉样蛋白清除的研究进展
综㊀述β淀粉样蛋白清除的研究进展杜娟１ꎬ２㊀黄昶荃２ꎬ３㊀何馥倩４(１川北医学院老年医学ꎬ四川㊀南充㊀６３７０００ꎻ２绵阳市第三人民医院 四川精神卫生中心老年医学科ꎻ３绵阳市老年学学会ꎻ４四川大学华西医老年医学科)关键词 ㊀阿尔茨海默病ꎻβ淀粉样蛋白ꎻ清除机制中图分类号 ㊀Ｒ７４９ １＋６㊀ 文献标识码 ㊀Ａ㊀ 文章编号 ㊀１００５￣９２０２(２０２１)０２￣０４１１￣０５ꎻｄｏｉ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００５￣９２０２ ２０２１ ０２ ０５２基金项目:国家自然科学基金(８１１７０７５２ꎬ８１６０１２１３)ꎻ科技部重大专项(２０１８ＹＦＣ２００２１００)通信作者:黄昶荃(１９７４￣)ꎬ男ꎬ博士ꎬ研究员ꎬ硕士生导师ꎬ主要从事老年医学㊁神经精神方向研究ꎮ第一作者:杜娟(１９９３￣)ꎬ女ꎬ硕士在读ꎬ主要从事老年医学㊁神经精神研究ꎮ㊀㊀阿尔茨海默病(ＡＤ)是常见的痴呆形式ꎬ占老年痴呆病人的６０％~８０％ １ ꎬ主要表现为进行性记忆力和认知功能下降ꎬ死亡常常发生在诊断后几年内ꎬＡＤ的不可逆神经元功能障碍和致残将会造成巨大的社会经济负担ꎬ将成为全球最大的公共卫生挑战之一ꎬ迫切需要新的治疗方法ꎮ针对β淀粉样蛋白(Ａβ)产生ꎬ聚集或其从脑中清除已成为预防或治疗ＡＤ的活跃研究领域ꎮＡβ是由淀粉样前体蛋白(ＡＰＰ)代谢产生ꎬＡＰＰ可被α￣分泌酶的神经外蛋白酶切割ꎬ产生可溶性细胞外片段(ｓＡＰＰα)ꎬ被β￣分泌酶(ＢＡＣＥ１)切割ꎬ产生可溶性细胞外片段(ｓＡＰＰ＋)和细胞膜结合片段(Ｃ９９)ꎬ细胞膜结合片段在细胞内被γ￣分泌酶裂解ꎬ释放淀粉样蛋白细胞内结构域和ＡβꎬＡβ聚集形成寡聚体ꎬ原纤维和斑块ꎮ在ＡＤ中ꎬＡβ浓度的变化出现在脑脊液(ＣＳＦ)中ꎬ依次是脑Ａβ积聚ꎬＣＳＦ增加ꎬ海马和灰质体积减少ꎬ葡萄糖代谢减少ꎬ记忆障碍和痴呆 ２ꎬ３ ꎮＡβ不仅在脑细胞中表达ꎬ也在神经元ꎬ星形胶质细胞和小胶质细胞中表达ꎬ还在外周器官和组织ꎬ例如肝肾胰脾等脏器及各种血液和内皮细胞中表达ꎮ本文对近年有关Ａβ清除及针对该机制的治疗策略进展进行综述ꎮ１㊀细胞的清除作用１ １㊀神经胶质细胞㊀神经胶质细胞通过产生脑啡肽酶ꎬ胰岛素降解酶㊁内皮素转换酶等切割水解Ａβꎬ释放细胞外伴侣蛋白 载脂蛋白(Ａｐｏ)ꎬα２巨球蛋白和α１￣抗胰凝乳蛋白酶 ꎬ参与单独清除Ａβ并促进其与进入血液循环的受体或(和)转运蛋白结合ꎬ可促进大部分生理性Ａβ清除ꎮ小胶质细胞可通过摄取或吞噬作用来清除Ａβꎬ并且能够在斑块中捕获较大的Ａβ沉积物ꎬ从而最大限度地减少对邻近神经的损伤ꎮ可溶性Ａβ可以通过液相胞饮作用及小胶质细胞上的自分泌三磷酸腺苷结合盒转运蛋白(ＡＢＣ)１信号刺激Ｇ蛋白藕联受体(Ｐ２Ｙ)４和磷脂酰肌醇３激酶(ＰＩ３ｋ)或丝氨酸￣苏氨酸蛋白激酶(Ａｋｔ)级联来诱导其细胞自我摄取 ４ ꎮ星形胶质细胞可以通过肌动蛋白调节来内吞单体和寡聚Ａβꎬ此外ꎬ有证据表明星形胶质细胞能够吞噬含有Ａβ的神经元ꎮ通过研究证实Ｍ２ｃ型小胶质细胞免疫反应分泌的白细胞介素可辅助Ａβ细胞合成免疫球蛋白(Ｉｇ)Ｇ１㊁ＩｇＧ３及ＩｇＥ等抗体ꎬ同时清除细胞外Ａβ沉积ꎬ且对周围其他脑组织和神经细胞不造成伤害 ５ ꎮ小胶质细胞可被Ａβ激活ꎬ导致炎性细胞因子的分泌ꎬ可损害神经元并引起毒性ꎬ因此ꎬ小胶质细胞激活对疾病进展有益或有害不能定论ꎮ低密度脂蛋白受体相关蛋白(ＬＲＰ)１是一种多配体单一跨膜受体ꎬ已被证明可调节脑Ａβ代谢ꎬ而其拮抗剂ꎬ受体相关蛋白(ＲＡＰ)显著抑制星形胶质细胞的Ａβ降解ꎬＬＲＰ１调节星形胶质细胞中Ａβ的摄取和降解ꎬ星形胶质细胞中低密度脂蛋白受体相关蛋白的缺失减少了Ａβ的清除ꎬ并增加了小鼠脑中可溶性Ａβ和不溶性Ａβ的水平 ６ ꎮ虽然需要进一步研究ꎬ但星形胶质细胞中的ＬＲＰ１可能在清除可溶性和不溶性Ａβ中起关键作用ꎮ１ ２㊀间充质干细胞(ＭＳＣ)衍生的周细胞㊀周细胞是神经血管单元中具有多种功能的关键组分ꎬ在ＡＤ患者中已经证实微血管上的周细胞覆盖减少ꎬ一些实验证明周细胞植入减少了海马中的Ａβ沉积ꎬ周细胞可通过多种途径直接或间接地促成Ａβ清除ꎮＭＳＣ移植可增加Ａβ降解并激活小胶质细１１４ 杜娟等㊀β淀粉样蛋白清除的研究进展㊀第２期胞ꎬ从而改善小鼠模型中的Ａβ病理学ꎬ离体和体外实验表明Ｃ３Ｈ/１０Ｔ１/２细胞衍生的周细胞可能通过吞噬作用促成Ａβ清除ꎮＣ３Ｈ/１０Ｔ１/２细胞衍生的周细胞能有效地从小鼠脑切片中去除Ａβ沉积ꎬ但在没有ＬＲＰ１的情况下功能减弱ꎮＭＳＣ衍生的周细胞具有通过吞噬作用或蛋白酶介导的降解消除脑Ａβ的能力 ７ ꎮ因此ꎬ移植的ＭＳＣ可能通过分化成血管壁细胞谱系来促进Ａβ清除ꎮ周细胞和平滑肌细胞可通过ＬＲＰ１介导内化Ａβꎬ他们还能把Ａβ从脑组织转运至脑血管ꎬ但是当内化作用达到饱和时ꎬ随着疾病的发展ꎬＡβ沉积于大脑血管壁ꎬ也可能造成脑血管功能退化和淀粉样脑血管病的发展ꎮ因此ꎬ通过周细胞移植的基于细胞的疗法可能是预防或治疗ＡＤ的有希望的方法ꎮ１ ３㊀外周和单核细胞㊀研究证明输入源自外周人脐带血的单核细胞降低了Ａβ负荷ꎬ改善了ＡＤ４６小鼠模型中的认知缺陷ꎬ这意味着外周单核吞噬细胞在Ａβ清除中具有重要作用 ８ ꎮ由于单核细胞对Ａβ的吞噬作用增强了Ａβ清除率并减弱了ＡＤ的发病机制ꎬ因此ꎬ促进外周血单核细胞的吞噬功能或促进外周巨噬细胞向脑中的转运可能会改善大脑中的Ａβ清除ꎮ２㊀靶向清除Ａβ２ １㊀抗β免疫疗法㊀近年来ꎬ许多针对Ａβ候选药物已进入临床试验阶段ꎻ然而ꎬ由于安全问题或缺乏疗效ꎬ大多数都失败了ꎬ主动免疫包括可引发针对Ａβ免疫应答的Ａβ抗原ꎬ过去１０余年来研究了包括ＡＮ￣１７９２疫苗ꎬＶａｎｕｔｉｄｅ(与灭活的白喉毒素载体连接的多个短Ａβ片段的缀合物)等方法ꎬ均因药物副反应及无明显临床效果已停止研究ꎬ目前只有一种活性抗Ａβ疫苗ＣＡＤ１０６正在进行一项５年ꎬ双盲ꎬ安慰剂对照Ⅱ/Ⅲ期研究ꎬ该研究预计将于２０２４年５月完成 ９ ꎮ２ ２㊀单克隆抗体㊀Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ是一种人源化单克隆抗体ꎬ可识别Ａβ的中间区域并结合肽的可溶性单体形式ꎬ可逆转记忆缺陷而不影响脑淀粉样蛋白斑ꎬ提高了靶向可溶性Ａβ４４的可能性ꎮ２０１７年６月ꎬＳｏｌａｎｅｚｕｍａｂ的静脉注射剂量从４００ｍｇ增加到１６００ｍｇꎬ每４ｗ一次ꎬ研究持续时间为４~５年ꎬ该试验预计将于２０２２年完成ꎮＧａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ是一种完全人重组单克隆ＩｇＧ１抗体ꎬ可与Ａβ的氨基末端和中心区域结合ꎬＧａｎｔｅｎｅｒｕｍａｂ也正在ＤＩＡＮ￣ＴＵⅡ/Ⅲ期试验中进行研究ꎮＣｒｅｎｅｚｕｍａｂ是一种人源化抗Ａβ单克隆ＩｇＧ４抗体ꎬ可与多种Ａβ结合ꎬ对聚集的Ａβ的寡聚体具有特别的亲和力ꎮＣｒｅｎｅｚｕｍａｂ正在一项双盲ꎬ安慰剂对照研究(ＡＰＩＡＤＡＤ)中作为预防性治疗进行测试ꎬ该试验应于２０２２年３月完成ꎮＡｄｕｃａｎｕｍａｂ是重组人ＩｇＧ１抗体ꎬ其与可溶性Ａβ聚集体和不溶性原纤维结合ꎬ选择性比单体高１００００倍ꎮ它能识别Ａβ序列的氨基末端残基ꎬ两项为期１８个月ꎬ双盲ꎬ安慰剂对照的ＩＩＩ期研究(ＥＮＧＡＧＥ和ＥＭＥＲＧＥ)ꎬ预计将于２０２２年１２月完成 １０ ꎮ２ ３㊀β及γ￣分泌酶抑制剂㊀β￣分泌酶抑制剂介导的ＡＰＰ裂解是产生Ａβ的第一步ꎬβ￣分泌酶抑制剂代表上游对Ａβ级联的干扰ꎬ影响神经系统内外的许多生理基质和功能ꎮ目前很少有β￣分泌酶抑制剂处于Ⅲ期临床开发阶段ꎬ有几种因人类毒性而被遗弃ꎮＶｅｒｕｂｅｃｅｓｔａｔ是一种口服β￣分泌酶抑制剂ꎬ对β￣分泌酶抑制剂显示出纳亲和力ꎬ但因为无确切效果该试验已经提前终止ꎮＬａｎａｂｅｃｅｓｔａｔ是一种口服㊁长效β￣分泌酶抑制剂ꎬ目前已停产ꎮＥｌｅｎｂｅｃｅｓｔａｔ是一种β￣分泌酶抑制剂ꎬ已被证明可降低大鼠ꎬ豚鼠和非人类灵长类动物的脑和脑脊液中的Ａβ浓度ꎬ目前在研究中ꎬ预计完成在２０２１年３月ꎮＡｔａｂｅｃｅｓ￣ｔａｔ是一种非选择性口服β￣分泌酶抑制剂ꎬ剂量依赖性地降低大鼠和猴子的脑脊液Ａβ水平ꎬ一项类似的５年ꎬ双盲ꎬ安慰剂对照ꎬⅡ/Ⅲ期研究ꎬ研究人员招募了２０００名年龄６０~７５岁的认知健康ꎬ纯合或杂合的ＡｐｏＥ４携带者ꎬ将以每天１５ｍｇ和５０ｍｇ的剂量进行测试ꎬ该研究应于２０２４年８月完成 １１ ꎮγ￣分泌酶的活性由早老素(ＰＳ)㊁Ａｐｈ１㊁Ｐｅｎ２和Ｎｉｃａｓｔｒｉｎ蛋白(ＮＣＴ)组成的多蛋白复合体介导ꎬ它的亚基被认为是调节Ａβ产生及清除的潜在治疗剂 １１ꎬ１２ ꎮ２ ４㊀炎症小体㊀大脑中炎症对神经元可产生直接和间接影响ꎬ直接作用是免疫细胞参与的神经毒性活动ꎬ例如消化酶的产生及健康神经元的吞噬作用ꎮ间接作用是由星形胶质细胞和小胶质细胞引起的ꎬ这些星形胶质细胞和小胶质细胞通过细胞内和细胞外环境的作用导致神经元死亡ꎬ目前研究支持慢性炎症可加速淀粉样蛋白沉积和记忆缺陷ꎬ目前已发现ＮＯＤ样受体热蛋白结构域(ＮＬＲＰ)３和ＮＬＲＰ１炎性体在ＡＤ动物模型中的病原性神经炎症中是不可或缺的ꎮ炎症小体是非常有前途的新型药理学靶点ꎬ是值得进一步研究ＡＤ的有效治疗方法 １３ ꎮ２ ５㊀纳米颗粒㊀目前ꎬ成功开发了一种多功能的基于肽聚合物的纳米扫描仪(Ｍ３)ꎬ能通过被动或主动２１４ 中国老年学杂志２０２１年１月第４１卷机制穿透血脑屏障ꎬ通过水解裂解或氧化调节Ａβ聚集而表现出对ＡＤ的潜在治疗活性ꎮ体外和体内实验的结果证实了纳米扫描仪对Ａβ清除率的高效率ꎮ在Ａβ处理的细胞中ꎬ纳米受体使细胞活力增加ꎬ在用纳米受体处理的ＡＤ转基因小鼠的脑中ꎬ不溶性和可溶性Ａβ均降低 １４ ꎮ纳米黏附剂具有临床实用性并为Ａβ的清除提供有效的治疗系统ꎬ这个研究结果支持这种新的多功能肽聚合物纳米污染物作为治疗ＡＤ的有希望的治疗剂的潜力ꎬ为治疗应用开辟了新的途径ꎮ２ ６㊀金属螯合剂㊀金属螯合剂已被提议作为ＡＤ的潜在治疗剂ꎬ它们可以通过从金属￣Ａβ聚集体中捕获金属离子来抑制或解聚金属诱导的Ａβ聚集ꎬＡβ含有金属结合位点ꎬ可以与几种金属离子相互作用以影响Ａβ聚集和毒性ꎮ由于Ｈｉｓ残基的咪唑侧链与Ｐｔ(Ⅱ)的天然亲和力ꎬ铂络合物可通过与Ｈｉｓ残基配位占据Ａβ的金属结合位点来调节Ａβ聚集及其毒性ꎬ此外ꎬ金属复合物还可以拯救小鼠海马切片中Ａβ诱导的突触毒性 １５ ꎮ用于ＡＤ治疗的Ａβ靶向金属复合物治疗是一种新兴的策略ꎬ目前已经开发了一些金属配合物作为抗击ＡＤ的潜在治疗剂ꎬ但仍存在一些挑战ꎬ例如较差的血脑屏障渗透性ꎬ体内毒性及不明的药代动力学和药效学特征ꎮ３㊀血脑屏障清除Ａβ㊀㊀血脑屏障是由脑微血管内皮细胞(ＢＭＥＣｓ)㊁周细胞㊁星形胶质细胞的终足及基底膜构成 １６ ꎮ是脑组织与血液之间将中枢神经系统与外周隔离的物理性屏障ꎬ具有限制分子跨血脑屏障转运及维持中枢神经系统稳态的重要作用ꎮ３ １㊀晚期糖基化终末产物受体(ＲＡＧＥ)㊀介导Ａβ流出的主要ＡＢＣ是ＡＢＣＡ１ꎬ位于脑内皮的近腔侧ꎬ它直接将Ａβ输出到血液循环中ꎬ以ＡｐｏＥ依赖性方式介导Ａβ清除ꎬ游离Ａβ可以通过ＲＡＧＥ转运ꎬ可溶性转运蛋白(如可溶形式的ＲＡＧＥꎬ抗ＡβＩｇＧꎬ血清淀粉样蛋白Ｐ成分(ＳＡＰ)ꎬ可溶形式的ＬＲＰꎬ结合血浆Ａβ并抑制ＲＡＧＥ的结合ꎬ从而阻止Ａβ进入间质ꎬ阻断Ａβ清除ꎮＡβ清除受转运蛋白表达和活性配体亲和力的影响ꎮ首先ꎬ血液流出转运蛋白ＬＲＰ１１２３和ＡＢＣＢ１１４７的表达降低ꎬ而血液流入转运蛋白ＲＡＧＥ的表达上调ꎮ第二ꎬ阿尔茨海默病中的氧化变化与可溶形式的ＬＲＰ的变化相关ꎬ降低其对Ａβ的亲和力ꎬ可能促进Ａβ流入可溶性转运蛋白的间质 １７ ꎮ血脑屏障提供了大的表面积ꎬ并且已被证明是去除脑可溶性转运蛋白的重要介质ꎮ３ ２㊀ＬＲＰ１㊀是低密度脂蛋白受体家族的成员ꎬ在全身多个器官遍布及表达ꎬ高度集中在肝㊁肺和脑中ꎬＬＲＰ１通过小胶质细胞ꎬ神经元和星形胶质细胞介导Ａβ清除ꎮ细胞膜结合的ＬＲＰ１ꎬ集中在近腔内侧有助于转胞吞作用ꎮ在肝脏中ꎬ可溶性￣ＬＲＰ１(ｓＬ￣ＲＰ１)合成并分泌到外周循环中ꎮｓＬＲＰ１结合的Ａβ在正常人中可以隔离７０％~９０％的血浆Ａβꎬ使Ａβ的全身浓度保持足够低ꎬ从而驱动跨越血脑屏障的Ａβ转胞吞作用 １８ ꎮ都被认为在脑的Ａβ流出中起关键作用ꎬ两种蛋白质在功能上相互连接ꎬ通过内皮细胞介导Ａβ的协同转胞吞作用ꎮ研究发现胰岛淀粉样多肽可通过诱导受体ＬＲＰ１亚细胞易位到血脑屏障内皮的质膜诱导Ａβ通过胰岛淀粉样多肽受体进行血液清除 １９ ꎮ周细胞位于血脑屏障的近腔侧ꎬ覆盖其周长约２５％ꎮ周细胞表达受体ＬＲＰ１和ＡＢ￣ＣＢ１ꎬ它们都显示在Ａβ清除中起作用 ２０ ꎮ作为神经血管单元(ＮＶＵ)的一部分ꎬ周细胞对于血脑屏障的发育和稳定性至关重要ꎬ并通过控制细胞收缩/松弛来调节通过毛细血管的血流ꎮ３ ３㊀脉络丛(ＣＰ)清除Ａβ㊀ＣＰ是由大脑四个脑室内的毛细血管和立方上皮细胞组成的网络ꎮ上皮细胞产生ＣＳＦ并主动过滤血液和血浆ꎮ重金属积累和毒性是ＡＤ发病机制和破坏Ａβ清除机制的主要变量ꎬ活性氧(ＲＯＳ)水平ꎬ胰岛素抵抗受损和胆固醇酯升高在血脑屏障功能障碍中起重要作用ꎮＲＯＳ介导的基质金属蛋白酶(ＭＭＰ)￣２和ＭＭＰ９的活化已经证明了基底膜蛋白的降解和随后的血脑屏障完整性的丧失ꎮ此外ꎬＲＯＳ诱导的紧密连接蛋白的磷酸化通过蛋白酪氨酸激酶(ＰＴＫ)的上调(蛋白酪氨酸磷酸酶减少)引发渗漏的血脑屏障 ２１ ꎮ３ ４㊀ＣＳＦ吸收清除㊀Ａβ在循环的ＣＳＦ中可被蛛网膜颗粒及血脑屏障吸收进入血循环ꎬ也可通过血管周围间隙或神经周围间隙(包括脑膜淋巴管)进入淋巴系统ꎮ磷脂酰肌醇结合网格蛋白装配(ＰＩＣＬＡＭ)蛋白由ＰＩＣＬＡＭ基因编码ꎬ参与膜受体的内化和内吞作用 ２２ ꎮ它在脑毛细血管内皮中大量表达ꎬ并且已经显示出影响Ａβ代谢和通过血脑屏障的转运ꎮ４㊀外周清除途径㊀㊀研究表明ꎬ中枢和外周途径可以相互作用并协同清除脑中的Ａβꎬ大约６０％的脑Ａβ运输到外周清除ꎮ几种外周组织或器官参与Ａβ分解代谢并构成潜在的Ａβ清除途径ꎬ包括单核细胞㊁巨噬细胞㊁中性粒细胞㊁淋巴细胞及肝细胞的摄取㊁吞噬㊁内吞作３１４杜娟等㊀β淀粉样蛋白清除的研究进展㊀第２期用ꎬ或通过胆汁或尿液排泄ꎬ由Ａβ结合蛋白和细胞介导的血液清除ꎬ如红细胞ꎬ白蛋白ꎬ抗凝血酶Ⅲ和脂蛋白(包括载脂蛋白Ｅ和载脂蛋白Ｊ)ꎮ肝脏介导Ａβ外周清除是维持Ａβ稳态所必需的ꎬ循环中的Ａβ主要通过肝细胞降解或胆汁直接排泄来清除ꎬ肝脏也可能通过调节白蛋白水平和Ａβ相关脂质代谢间接影响Ａβ清除ꎬＬＲＰ１介导的肝脏Ａβ摄取的治疗减轻了大脑中Ａβ的负担和认知障碍ꎮ因此ꎬ改善肝脏的Ａβ清除能力是ＡＤ的潜在全身治疗方法ꎮ肾功能不全可溶性Ａβ是人尿的正常成分ꎮ动物实验表明ꎬ在颅内或静脉内输注１２５Ｉ标记的Ａβ后ꎬ随后在肾脏和尿液中检测到放射性ꎬ这些发现表明肾脏可能通过将Ａβ从血液过滤到尿液而参与Ａβ的生理清除ꎬ相反ꎬ肾功能不全可能导致外周Ａβ清除受损ꎮ此外ꎬ人肾捐献者肾小球滤过率降低并且Ａβ的循环水平增加ꎬ这表明与单个肾相关的肾功能储备的减少也减弱了外周Ａβ清除率ꎮ肾功能不全会增加认知障碍和痴呆症的风险ꎬ这种关联可能涉及ＡＤ途径ꎮ因此ꎬ肾移植可降低血浆Ａβ水平ꎬ血液透析可缓解慢性肾脏病患者脑内Ａβ沉积 ２２ ꎮ这些观察结果表明肾功能的改善是ＡＤ预防和治疗的有希望的方法ꎮ血浆白蛋白交换既可改善认知ꎬ又可降低ＡＤ患者的Ａβ负担ꎬ腹膜透析可降低人体血液Ａβ水平ꎬ并减弱ＡＤ小鼠模型中的病理学ꎻ接受血液透析的患者表现出脑内Ａβ沉积减少ꎮ因此ꎬ主动去除过量的外周Ａβ是特别有前景的治疗策略ꎮ５㊀脑膜淋巴管㊀㊀脑膜淋巴管可能是Ａβ清除的新途径ꎮ例如ꎬ在衰老的哺乳动物中ꎬ脑膜淋巴的功能受损ꎬ可导致脑实质中毒性Ａβ的加速积聚ꎬ加重ＡＤ相关病理 １６ ꎮ脑实质没有自己的淋巴系统ꎬ主要依赖于血管(ｇｌｙｍｐｈａｔｉｃ)途径和最近发现的脑膜淋巴管去除代谢废物和毒性代谢物ꎬ两种排泄途径都通过ＣＳＦ代谢废物ꎬ ｇｌｙｍｐｈａｔｉｃ 系统代表全脑实质内的实质途径ꎬ其通过间质液￣ＣＳＦ交换介导脑代谢物的清除ꎮ发表在Ｎａｔｕｒｅ上ꎬ弗吉尼亚大学的Ｋｉｐｎｉｓ小组通过注射能够选择性破坏淋巴管内皮细胞的光动力药物ꎬ在药理学上消除了小鼠的脑膜淋巴管ꎬ包括手术破坏淋巴引流至深颈部淋巴结ꎬ使用遗传改变/受损淋巴管的工程小鼠及利用多种示踪剂评估引流ꎮ在缺乏脑膜淋巴管的小鼠中ꎬ鞘内和实质内注射荧光示踪剂未能到达深颈部淋巴结ꎮ正常脑膜淋巴引流的中断损害了ＣＳＦ和间质溶质的淋巴交换ꎬ表明间质液￣ＣＳＦ交换和ＣＳＦ淋巴引流的过程之间存在功能联系ꎮ在ＡＤ的转基因小鼠模型中ꎬ作者观察到淋巴引流受损促使大脑和脑膜中的Ａβ沉积达到与人类病理相似的程度ꎬ年轻成年小鼠导致ＣＳＦ脑灌注受损和伴随的神经认知缺陷ꎮ特别是老年小鼠的脑膜淋巴功能降低ꎬ作者假设这可能导致年龄相关的认知能力下降ꎮ最后ꎬ用血管内皮生长因子Ｃ治疗老年小鼠增强了脑膜淋巴引流和ＣＳＦ￣大脑间质液清除ꎬ改善脑灌注和认知表现ꎮ调节脑膜淋巴管代表了一种有前景的新型治疗途径ꎬ未来的研究对于确定其在神经认知疾病和脑蛋白病中的作用至关重要 ２３ ꎮ６㊀小结与展望㊀㊀目前ＡＤ尚无有效的治疗方式ꎬ胆碱酯酶抑制剂和Ｎ￣甲基￣Ｄ￣天冬氨酸拮抗剂的药物主要作用为改善记忆和警觉性ꎬ而不改变ＡＤ的预期寿命和总体进展ꎮ多年来已经进行了大量的努力来了解ＡＤ的发病机制并开发有效的抗ＡＤ的策略ꎬＡβ级联假说仍然是ＡＤ病因学中最广泛接受的解释ꎮ目前尽管一些Ａβ靶向治疗及外周㊁脑膜淋巴管代谢等方式正作为抗ＡＤ进行研究ꎬ但它们仍处于发展的早期阶段ꎬ并且在临床试验之前还有很长的路要走ꎬ仍存在一些挑战ꎬ目前ＡＤ患者Ａβ清除缺陷的机制尚不完全清楚ꎬ有待进一步研究ꎮ７㊀参考文献１㊀ＷｅｌｌｅｒＪꎬＢｕｄｓｏｎＡ ＣｕｒｒｅｎｔｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅｄｉ￣ａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｊ .Ｆ１０００Ｒｅｓꎬ２０１８ꎻ７:１１６１.２㊀ＬａｎｎｆｅｌｔＬꎬＲｅｌｋｉｎＮＲꎬＳｉｅｍｅｒｓＥＲ Ａｍｙｌｏｉｄ￣β￣ｄｉｒｅｃｔｅｄｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ￣ａｐｙｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ２０１４ꎻ２７５(３):２８４￣９５.３㊀ＤｕＹꎬＺｈａｏＹꎬＬｉＣꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＰＫＣδｒｅｄｕｃｅｓａｍｙｌｏｉｄ￣βｌｅｖ￣ｅｌｓａｎｄｒｅｖｅｒｓｅｓＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ Ｊ .ＥｘｐＭｅｄꎬ２０１８ꎻ２１５(６):１６５５￣７７.４㊀ＲｉｅｓＭꎬＳａｓｔｒｅＭ.ＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＡβｃｌｅａｒａｎｃｅａｎｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙｇｌｉａｌｃｅｌｌｓ Ｊ .ＦｒｏｎｔＡｇｉｎｇＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１６ꎻ８:１６０.５㊀ＮｉｒｚｈｏｒＳＳＲꎬＫｈａｎＲＩꎬＮｅｅｌｏｔｐｏｌＳꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｂｉｏｌｏｇｙｏｆｇｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｏｍｐｌｅｘｒｏｌｅｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:ｎｅｗｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓｉｎｔｈｅｒａ￣ｐｙ Ｊ .Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓꎬ２０１８ꎻ８(３):９３.６㊀ＬｉｕＣＣꎬＨｕＪꎬＺｈａｏＮꎬｅｔａｌ.ＡｓｔｒｏｃｙｔｉｃＬＲＰ１ＭｅｄｉａｔｅｓＢｒａｉｎＡβＣｌｅａｒａｎｃｅａｎｄＩｍｐａｃｔｓＡｍｙｌｏｉｄＤｅｐｏｓｉｔｉｏｎ２０１７ Ｊ .Ｎｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１７ꎻ３７(１５):４０２３￣３１.７㊀ＴａｃｈｉｂａｎａＭꎬＹａｍａｚａｋｉＹꎬＬｉｕＣＣꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｉｃｙｔｅｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｂｒａｉｎｅｎｈａｎｃｅｓｃｅｒｅｂｒａｌｂｌｏｏｄｆｌｏｗａｎｄｒｅｄｕｃｅｓａｍｙｌｏｉｄ￣βｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎａｍｙｌｏｉｄｍｏｄｅｌｍｉｃｅ Ｊ .Ｎｅｕｒｏｌꎬ２０１８ꎻ３００:１３￣２１.８㊀ＷａｎｇＪꎬＧｕＢＪꎬＭａｓｔｅｒｓＣＬꎬｅｔａｌ.ＡｓｙｓｔｅｍｉｃｖｉｅｗｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓ￣ｅａｓｅ￣ｉｎｓｉｇｈｔｓｆｒｏｍａｍｙｌｏｉｄ￣βｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｂｅｙｏｎｄｔｈｅｂｒａｉｎ Ｊ .ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｌꎬ２０１７ꎻ１３(１１):７０３￣３４１４ 中国老年学杂志２０２１年１月第４１卷９㊀ＰａｎｚａＦꎬＬｏｚｕｐｏｎｅＭꎬＬｏｇｒｏｓｃｉｎｏＧꎬｅｔａｌ.Ａｃｒｉｔｉｃａｌａｐｐｒａｉｓａｌｏｆａｍｙ￣ｌｏｉｄ￣β￣ｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓ Ｊ .ＮａｔＲｅｖＮｅｕｒｏｌꎬ２０１９ꎻ１５(２):７３￣８８１０㊀ＰａｎｚａＦꎬＬｏｚｕｐｏｎｅＭꎬＳｅｒｉｐａＤꎬｅｔａｌ.Ａｍｙｌｏｉｄ￣βｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ￣ｉｓｉｔｎｏｗａｌｏｎｇｓｈｏｔ Ｊ ?ＡｎｎＮｅｕｒｏｌꎬ２０１９ꎻ８５:３０３￣１５.１１㊀ＶｏｙｔｙｕｋＩꎬＤｅＳｔｒｏｏｐｅｒＢꎬＣｈáｖｅｚ￣ＧｕｔｉéｒｒｅｚＬꎬｅｔａｌ.Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆγ￣ａｎｄβ￣ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓａｓｅａｒｌｙｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｇａｉｎｓｔＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１８ꎻ８３(４):３２０￣７１２㊀ＭａｄａｖＹꎬＷａｉｒｋａｒＳꎬＰｒａｂｈａｋａｒＢꎬｅｔａｌ.Ｒｅｃｅｎｔｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅ￣ｇｉｅｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｂｅｔａａｍｙｌｏｉｄａｎｄｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＢｒａｉｎＲｅｓＢｕｌｌꎬ２０１９ꎻ１４６:１７１￣８４.１３㊀ＷｈｉｔｅＣＳꎬＬａｗｒｅｎｃｅＣＢꎬＢｒｏｕｇｈＤꎬｅｔａｌ.Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓａｓｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＢｒａｉｎＰａｔｈｏｌꎬ２０１７ꎻ２７(２):２２３￣３４１４㊀ＬｕｏＱꎬＬｉｎＹＸꎬＹａｎｇＰＰꎬｅｔａｌ.Ａｓｅｌｆ￣ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｖｅｎａｎｏｓｗｅｅｐｅｒｔｈａｔｃａｐｔｕｒｅｓａｎｄｃｌｅａｒｓａｍｙｌｏｉｄβ￣ｐｅｐｔｉｄｅｓ Ｊ .ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎻ９:１８０２１５㊀ＬｉｕＨꎬＱｕＹꎬＷａｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ａｍｙｌｏｉｄβ￣ｔａｒｇｅｔｅｄｍｅｔａｌｃｏｍｐｌｅｘｅｓｆｏｒｐｏｔｅｎｔｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＦｕｔｕｒｅＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８ꎻ１０(６):６７９￣７０１１６㊀ＺｕｒｏｆｆＬꎬＤａｌｅｙＤꎬＢｌａｃｋＫＬꎬｅｔａｌ.ＣｌｅａｒａｎｃｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌＡβｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:ｒｅａｓｓｅｓｓｉｎｇｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍｉｃｒｏｇｌｉａａｎｄｍｏｎｏｃｙｔｅｓＪ .ＣｅｌｌＭｏｌＬｉｆｅＳｃｉꎬ２０１７ꎻ７４(１２):２１６７￣２０１１７㊀Ｊａｒｏｓｚ￣ＧｒｉｆｆｉｔｈｓＨＨꎬＮｏｂｌｅＥꎬＲｕｓｈｗｏｒｔｈＪＶｅｔａｌ.Ａｍｙｌｏｉｄ￣βｒｅｃｅｐ￣ｔｏｒｓ:ｔｈｅｇｏｏｄꎬｔｈｅｂａｄꎬａｎｄｔｈｅｐｒｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ Ｊ .ＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１６ꎻ２９１(７):３１７４￣８３.１８㊀ＰａｔｅｌＰꎬＳｈａｈＪ.ＲｏｌｅｏｆＶｉｔａｍｉｎＤｉｎＡｍｙｌｏｉｄｃｌｅａｒａｎｃｅｖｉａＬＲＰ￣１ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔ Ｊ ?ＣｈｅｍＮｅｕｒｏａｎａｔꎬ２０１７ꎻ８５:３６￣４２.１９㊀张海静ꎬ赵春晖ꎬ张文生 β淀粉样蛋白跨血脑屏障转运机制研究进展 Ｊ .中国药理学通报ꎬ２０１６ꎻ３２(１０):１３４８￣５２.２０㊀ＣａｉＺꎬＱｉａｏＰＦꎬＷａｎＣＱꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎＡｌｚｈｅｉ￣ｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ Ｊ .ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｉｓꎬ２０１８ꎻ６３(４):１２２３￣３４.２１㊀ＣｏｃｋｅｒｉｌｌＩꎬＯｌｉｖｅｒＪＡꎬＸｕＨꎬｅｔａｌ.Ｂｌｏｏｄ￣ｂｒａｉｎｂａｒｒｉｅｒｉｎｔｅｇｒｉｔｙａｎｄｃｌｅａｒａｎｃｅｏｆａｍｙｌｏｉｄ￣βｆｒｏｍｔｈｅＢＢＢ Ｊ .ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌꎬ２０１８ꎻ１０９７:２６１￣７８.２２㊀ＬｉｕＹＨꎬＷａｎｇＹＲꎬＸｉａｎｇＹꎬｅｔａｌ.Ｃｌｅａｒａｎｃｅｏｆａｍｙｌｏｉｄ￣ｂｅｔａｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓｅ:ｓｈｉｆｔｉｎｇｔｈｅａｃｔｉｏｎｓｉｔｅｆｒｏｍｃｅｎｔｅｒｔｏｐｅｒｉｐｈｅｒｙ Ｊ .ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１５ꎻ５１(１):３１７４￣８３２３㊀ＳｐｉｎａｚｚｉＥＦꎬＢｏｙｅｔｔＤＭꎬＭｃＫｈａｎｎＧＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｃｅｏｆｋｅｅｐｉｎｇｙｏｕｒｂｒａｉｎᶄｓｐｉｐｅｓｃｌｅａｎ:ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍｅｎｉｎｇｅａｌｌｙｍｐｈａｔｉｃｓｉｎａｇｅｉｎｇａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒᶄｓｄｉｓｅａｓ Ｊ .Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙꎬ２０１９ꎻ８４(１):Ｅ５￣６.２０１９￣１２￣２６修回(编辑㊀杜娟)慢性阻塞性肺疾病患者肺康复诊治进展王艳军１㊀孟广平２㊀曲丹华２㊀韩梅３(吉林大学第二医院㊀１护理部ꎬ吉林㊀长春㊀１３００２２ꎻ２呼吸内科ꎻ３小眼病与斜视科)关键词 ㊀慢性阻塞性肺疾病ꎻ肺康复中图分类号 ㊀Ｒ５３６ ９㊀ 文献标识码 ㊀Ａ㊀ 文章编号 ㊀１００５￣９２０２(２０２１)０２￣０４１５￣０６ꎻｄｏｉ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００５￣９２０２ ２０２１ ０２ ０５３基金项目:国家重点研发计划(联合参与)(２０１６ＹＦＣ１３０４６００)ꎻ科技部国家重点基础研究计划资助(９７３项目)(２０１５ＣＢ５５３４０２)通信作者:韩梅(１９７２￣)ꎬ女ꎬ硕士ꎬ主管护师ꎬ主要从事护理管理与临床评价研究ꎮ第一作者:王艳军(１９７２￣)ꎬ女ꎬ硕士ꎬ副主任护师ꎬ主要从事呼吸系统疾病临床评价和护理管理研究ꎮ㊀㊀慢性阻塞性肺疾病(ＣＯＰＤ)是目前普遍存在的以长期性呼吸道症状及气流受阻为特点的可避免和诊治的病症ꎬ气流受阻主要是有毒元素导致的气道及(或)肺泡不正常造成的 １ ꎮＣＯＰＤ是当前在全世界范围内最常见且高发的非传染性慢性疾病ꎮ其患病率和病死率均较高ꎬ危害重大ꎬ是一个全球性亟待解决的公共卫生问题ꎮ有调查显示:中国ＣＯＰＤ患者过去１年平均急性加重次数２次(１~３次) ２ ꎮ因此ꎬ除了明确诊断及精准治疗外ꎬ科学认识及早期预防ＣＯＰＤ已经成为临床上面临的重大挑战ꎮ肺部康复治疗的目的是通过综合康复措施改善患者呼吸困难ꎬ使其活动耐力增强ꎬ生活质量㊁心理状态得到改善ꎬ患者社会适应能力得到提高 ３ ꎮ２０１１年世界ＣＯＰＤ控制策略(ＧＯＬＤ)中开始把肺康复诊治当做中重度ＣＯＰＤ患者诊治的关键方式 ４ ꎬ此后指南多次更新均强调了肺康复在治疗中的地位ꎮ近年来ꎬ肺康复在我国虽然有了一定的发展ꎬ但很多医务人员及ＣＯＰＤ患者仍对其缺乏认识ꎬ导致ＣＯＰＤ患者不能有效利用肺康复进行自我管理ꎮ本文就肺康复的相关内容进行综述ꎬ为ＣＯＰＤ患者的肺康复提供理论依据ꎬ进一步促进肺康复在我国的发展ꎮ１㊀肺康复的概念㊀㊀２０１３年美国胸科协会(ＡＴＳ)/欧洲呼吸学会(ＥＲＳ)对肺康复概念更加完善ꎬ强调在患者整体评５１４ 王艳军等㊀慢性阻塞性肺疾病患者肺康复诊治进展㊀第２期。
中药及其有效成分抑制β淀粉样蛋白沉积及毒性研究进展
中药及其有效成分抑制β淀粉样蛋白沉积及毒性研究进展阿尔茨海默病（AD）的发病与β淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积存在极大关联，因此，人参、三七、郁金、五味子等中药通过减少Aβ的产生，调节Aβ转运，抑制Aβ聚集及对抗其神经毒性中的一个或多个环节，从而抑制Aβ的沉积及毒性，延缓AD病理改变，改善AD症状，达到有效防治AD的目的。
迄今相关研究已取得不少成果。
标签：阿尔茨海默病；中药；β淀粉样蛋白；毒性；综述阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的发病与脑内β淀粉样蛋白（Aβ）异常沉积有关。
Aβ由其前体蛋白（APP）经分泌酶水解后产生，转运至大脑，异常聚集产生Aβ寡聚体，引起炎症、氧化应激、钙超载等神经毒性反应，破坏突触膜，最终引起神经细胞死亡。
如果对以上各个环节进行干预，即减少Aβ产生、促进Aβ清除、调节Aβ转运、抑制Aβ聚集及对抗其神经毒性，临床则能有效治疗AD。
由于中药具有多靶点、疗效高、不良反应小等优势，因此，应用前景广泛。
兹就单味中药干预Aβ沉积及毒性研究进展作一综述。
1 单味中药抑制β淀粉样蛋白沉积及毒性作用机制1.1 减少β淀粉样蛋白产生1.1.1 β、γ分泌酶抑制剂Aβ是由APP在β分泌酶和γ分泌酶的连续水解作用下产生的，抑制β、γ分泌酶的作用将从源头上减少Aβ的产生。
胡氏等[1]利用Aβ对培养神经细胞SH-SY5Y进行损伤，观察中药对损伤细胞的β、γ分泌酶表达的影响。
通过实时定量PCR检测相应基因，发现熟地黄、山萸肉、黄芪、当归既能抑制β分泌酶mRNA的表达，亦能抑制γ分泌酶mRNA的表达，从而抑制Aβ的产生。
有报道，从芦荟和关木通中分离得到的色原酮甙衍生物和苯丙烯酸衍生物两类天然产物具有β分泌酶抑制作用（100 mg/mL浓度下抑制率>50%），具有抗AD药理活性[2]。
方氏等[3]发现，人参提取物人参皂苷Rb1可以通过抑制AD大鼠顶叶皮质β分泌酶表达，对神经元起到明显保护和营养作用。
β-淀粉样蛋白在老年人群中的作用和预防
β-淀粉样蛋白在老年人群中的作用和预防β-淀粉样蛋白在老年人群中的作用和预防中文摘要：老年人是一个高患病率和死亡率的群体，其中包括老年痴呆症，这种病症的发病率随着年龄的增加而增加。
β-淀粉样蛋白是一种脑内蛋白质异常堆积的物质，在老年人中的作用与老年痴呆症息息相关。
为了预防老年人群中的β-淀粉样蛋白的累积，可以从日常生活中进行相应的预防。
英文摘要：The elderly are a high-risk and high-fatality group, which includes Alzheimer's disease, the incidence of which increases with age. β-amyloid protein is a substance that accumulates abnormally in the brain and is closely related to Alzheimer's disease in the elderly. To prevent the accumulation of β-amyloid protein in the elderly, appropriate prevention can be taken from daily life.关键词：老年人、β-淀粉样蛋白、老年痴呆症、预防一、β-淀粉样蛋白在老年人中的作用β-淀粉样蛋白是指瘤胃、牛淀粉样蛋白、β-淀粉样蛋白等质量相似的一组蛋白质，β-淀粉样蛋白主要来源于神经元突触，支持神经细胞的生长，还参与了神经细胞膜通透性的调节。
在正常情况下，β-淀粉样蛋白与神经元膜上的胆碱受体相结合，参与了神经传递过程。
但是，当β-淀粉样蛋白存在异变时，便会产生毒性，进而导致神经细胞的死亡，最终导致老年痴呆症的发生。
二、预防老年人群中β-淀粉样蛋白的累积1. 科学饮食老年人的饮食应以清淡为主，减少高脂肪、高盐分、高糖分、高胆固醇及食用添加剂等。
β淀粉样蛋白级联假说
β淀粉样蛋白级联假说β淀粉样蛋白级联假说是指在神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病等中，β淀粉样蛋白的异常积聚引发一系列反应，导致神经元功能障碍和细胞毒性。
这一假说提供了解释这些疾病发病机制的重要线索，对于疾病的早期诊断和治疗提供了指导。
β淀粉样蛋白级联假说最早由地奥罗（George G. Glenner）和科罗纳（C. R. Wisniewski）在1984年提出。
他们发现在阿尔茨海默病患者的大脑组织中存在大量的β淀粉样蛋白沉积，这些沉积形成了称为淀粉样斑块的病理特征。
进一步的研究发现，这些β淀粉样斑块周围常常伴随有神经纤维缠结和神经元丢失等病变特征。
根据这些观察，研究者提出了β淀粉样蛋白级联假说。
根据这一假说，β淀粉样蛋白的聚集是疾病的起点，这些聚集可能是由于β淀粉样蛋白的异常折叠和堆积所致。
这些异常聚集的β淀粉样蛋白具有一定的毒性，可以引发炎症反应和细胞死亡。
同时，β淀粉样蛋白的聚集还会导致其他蛋白质的异常聚集，形成所谓的“种子”，进一步加速病变过程。
β淀粉样蛋白级联假说还提出了一种被称为“扩散”的机制。
根据这一机制，异常聚集的β淀粉样蛋白可以通过神经突触传播至其他神经元，并进一步诱导更多的β淀粉样蛋白聚集。
这种扩散过程可以解释病变在神经系统中的进行方式，从而导致疾病的进展。
虽然β淀粉样蛋白级联假说提供了重要的疾病发病机制解释，但目前仍然存在一些未解之谜。
例如，为什么只有一部分β淀粉样蛋白会发生异常聚集，并引发疾病？又为什么β淀粉样蛋白的聚集仅在特定的脑区域发生？此外，目前还没有明确的证据证明β淀粉样蛋白的异常聚集是疾病的根本原因，还是仅仅是其旁系效应之一。
尽管存在这些问题，β淀粉样蛋白级联假说仍然对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的研究产生了深远的影响。
这一假说推动了阿尔茨海默病的早期诊断，通过检测血液和脑脊液中的β淀粉样蛋白的水平以及相关标志物来判断疾病风险和发展程度。
此外，针对β淀粉样蛋白聚集的药物开发也成为治疗阿尔茨海默病等疾病的重要方向。
洛伐他汀对抗人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞β-淀粉样蛋白的非胆固醇依赖性保护作用
洛伐他汀对抗人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞β-淀粉样蛋白的非胆固醇依赖性保护作用赵亮;官志忠【摘要】目的：观察洛伐他汀对过表达APP670/671的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞活性及β淀粉样蛋白（Aβ）二聚体合成的影响。
方法：转染并鉴定过表达APP670/671的SH-SY5Y细胞,筛选无细胞毒性、不影响细胞胆固醇水平浓度的洛伐他汀处理SH-SY5Y细胞24h,采用CCK-8试验检测细胞的存活率,蛋白印迹法检测Aβ二聚体的蛋白表达水平。
结果：过表达APP670/671的SH-SY5Y细胞中APP的蛋白及mRNA表达水平均明显高于野生型细胞;用0.1μmol/L的洛伐他汀处理SH-SY5Y细胞,未见明显细胞毒性作用,胆固醇水平亦未见明显改变;0.1μmol/L洛伐他汀预处理SH SY5Y细胞24h,能提高细胞存活率,减少Aβ二聚体的分泌。
结论：洛伐他汀具有神经保护作用,可能与减少毒性Aβ的合成有关。
【期刊名称】《贵州医科大学学报》【年(卷),期】2016(041)012【总页数】6页(P1370-1375)【关键词】洛伐他汀;β-淀粉样蛋白;淀粉样前体蛋白;阿尔兹海默病【作者】赵亮;官志忠【作者单位】[1]贵州医科大学微生物学教研室,贵州贵阳550025;[2]贵州医科大学附院病理科,贵州贵阳550004;[3]贵州医科大学地方病与少数民族性疾病教育部重点实验室,贵州贵阳550004;[4]贵州省医学分子生物学重点实验室贵州医科大学,贵州贵阳550004【正文语种】中文【中图分类】R749.16阿尔兹海默病(alzheimer’s disease，AD)是一种神经退行性疾病，是老年人最常见的痴呆病因[1-2]。
近来的研究发现，β-淀粉样蛋白(β-Amyloid peptide，Aβ)单体以及构成老年斑的Aβ纤丝体都不是造成神经毒性的主要Aβ形式，而可溶性寡聚Aβ是产生神经毒性的主要Aβ形式。
作为植物防御性物质的烟碱相关研究进展
植物抗虫性物质烟碱的研究进展沈嘉1,2,程新胜1*（1. 中国科学技术大学烟草与健康研究中心, 合肥230051;2. 安徽农业大学农学院, 合肥230061）摘要：烟碱是烟草（Nicotiana tobacum L.）重要的抗虫性物质。
本文主要就烟碱在烟草体内的分布、生理作用、合成诱导、对昆虫的毒性以及昆虫对烟碱的适应性机制等方面的研究进展进行了综述。
关键词：烟碱；烟草；抗虫性；昆虫中图分类号：Q946.881 文献标识码：A文章编号：Review on Defensive Nicotine against Insect in TobaccoSHEN Jia1,2, CHENG Xin-sheng1*(1. Research Center of Tobacco and Health, University of Science & Technology,Hefei 230051, China;2. College of Agriculture, Anhui Agricultual University, Hefei 230061, China)Abstract: Nicotine is an important insect-resistant matter in a number of Nicotiana species. This paper summarized its physiological functions, distribution and synthetic induction in tobacco plants. Nicotine’s toxicity to the insect and insect’s adaptation to it were also discussed.Key words: Nicotine；Tobacco；Insect-resistance；Insect基金项目：国家烟草专卖局重大项目（110200202002）资助* 通讯作者Corresponding author烟碱（Nicotine）是一种吡啶类生物碱，主要存在于茄科烟草属（Nicotiana）植物中，是烟草体内的一种次生代谢产物，也是烟草区别于其他植物的一种重要成分。
老年痴呆论文
题目：老年痴呆症的研究进展及治疗前景专业：科目：班级：学号：姓名：老年痴呆症的研究进展及治疗前景摘要：老年痴呆症可分为三类：AD，阿尔茨海默病；VaD，血管性痴呆；混合性痴呆。
其中，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)，是一种最常见的、主要的老年痴呆症，它是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。
对于阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的研究主要包括对临床症状的研究深入；探寻该疾病的生理、心理以及社会等的影响因素；中西医治疗领域的发探新与发展以及对于疾病的预防和控制。
关键词：老年痴呆症（阿尔茨海默病）一般概述影响因素疾病治疗预防控制正文：阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。
患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例，年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%。
阿尔茨海默病正严重威胁这老年人的健康，因此，我们必须正视阿尔茨海默病。
对于阿尔茨海默病的研究也是当今心身疾病研究的重点，本文将进一步介绍对于该疾病研究的进展，从而使我们更多更好的了解这一疾病，以方便我们做好对该疾病的预防和控制工作。
1、AD的一般概述：1.1、疾病描述：AD是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病，多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。
病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑（SP），神经原纤维结（NFT）等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。
起病在65岁以前者旧称老年病前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。
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摘 要 ： 目的 探 讨烟 碱 抗 淀 粉样 蛋 白 （ Ｂ 神 经 毒 性 作 用的 机 制 。方 法 在 海 马神 经 组 织 细胞 混 合 培 养 体 系 中 分 别 加 入 Ａ）
烟碱 、一 Ｇ淀粉 样 蛋 白， ＭＴ 法 、 Ｉ Ｓ 分 别 测 定 海 马 细 胞 增 殖 活 性 和 培 养 细 胞 上 清 液 中 Ｉ一Ｂ 量 。 结果 烟 碱 加 ＡＢ组 细 胞 用 Ｔ Ｅ Ａ Ｉ Ｉ１ 含
ｌｖ ｌ ｏ Ｉ Ｂ ｎｎｃ ｔ ｅｇ ｏ ｐ ｅ ｅ ｅｒ ａ ｅ ｏ ａ ｅ ｉ ｅｐａ ｌｉ ｐ ｏｅ ｒ ｕ ． ｏ ｃ ｓ ｎ Ｎ ｃ ｔ ｅ ｏ ｌ ｉｈｂ ｅ ｅ ｅｓ ｆ １ ｉ ｉ ｒ ｕ ｓｗ ｒ ｃｅ ｓｄ ｃ ｍｐ ｒ ｄｗ ｔ ｔ — ｍｙｏ ｒ ｔｉ ｇｏ ｐ Ｃ ｎ ｌ ｉ ｉ ｉ ｕ ｉｉ ｔ Ｉ ｉ ｏｎ ｄ ｈｈ ｄ ｎ ｕｏ ｏ ｎ ｃ ｄ ｎ ｔｈ
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重 庆 医 学 ２０ ０ ８年 ４月 第 ３ ７卷 第 ７ 期
・
论
著 ・
பைடு நூலகம்
烟 碱 抗 Ｉ淀 粉 样 蛋 白神 经 毒 性作 用 的研 究 ３ 一
严 家川 ， 晓 江 ， 蒋 邓 娟 ， 延 江 ， 华 东△ 王 周
（ 第三 军 医大学 大坪 医院野战 外科研 究所神 经 内科 ， 重庆 ４ ０ ４ ） ０ ０ ２
中 图分 类 号 ： ７ ９ １ Ｒ ４．６ 文 献标 识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ： ６ 卜８ ４ （ ０ ８ ０ — ６ ６０ １ ７ ３ ８ ２ ０ ） ７０ ８ —２
Ｎｉｏ ｉｅ ａ ａ ｎ ｔｔ ｅ ｒ ｔ ｘｃ ｅ ｆ ｃ ｆ ａ ｙｌｉ ｏ ｅｎ ｎ ｔ ｅ ｈｉ ｏｃ ｍ ｐａ ｕ ｔ ｒ ｓ ｃ ｔｎ ｇ ｉ ｓ ｈｅ ｎ ｕ ｏ ｏ ｉ ｆｅ ｔｏ ｍ ｏｄ ｐｒ ｔ ｉ ｉ ｈ ｐｐ ａ ｌｃ ｌｕ ｅ
烟碱 叮抑 制单 核 吞 噬细 胞 分 泌炎 性 细 胞 因子 ， 有 抗 炎 效 具 应 ］ 。而 Ａ 是 淀粉 样 蛋 白前 体 （ Ｐ ） Ｂ Ａ Ｐ 在 分 泌 酶 、 分 泌 酶 作用 下 形 成 的 多 肽 片 段 ， 阿 尔 茨 海 默 病 （ ｌ ｅ ｒＳｄｓ 是 Ａｚ ｉ ｉ ｈ ｍｅ ｅｓ ， ａｅＡＤ） 患者 中构 成 老 年斑 的 重 要 成 分 ， ＡＤ 的 发 生 、 展 在 发 中具 有 引 起 神 经 元 功 能 障 碍 ， 导 神 经 元 凋 亡 和 死 亡 ， 致 神 诱 导 经 变性 的 作用 。 Ｉ一Ｂ是 一 种 多 功 能 炎性 细 胞 因 子 ， 在 神 Ｉ１ 除
ｌ ｉ ｒ ｔ ｉ ｏ ｔ ｍｙｏ ｄ ｐ ｏ ｅｎ ａ ｏ ｅｒ ｓ ｅ ｔｖ ｌ ．Ｍ ＴＴ ａ ｄ ＥＩＩ Ａ ｒ ｄ ｐ ｅ Ｏ ｅ ｔ ｔ ｈ ｅｌ ｉｂｌｔ ｎ ｈ ｅ ｅｓ ｏ ｄ ｐ ｏ ｅｎ， ｒ ｗｉｈ １ ａ ｌ ｉ ｒ ｔ ｉ ｌ ｎ ｅ ｐ ｃ ｉｅ ｙ ３ ｎ Ｓ ｗｅ ｅ ａ ｏ ｔ ｄ ｔ ｓ ｉ ｅ ｔ ｅ ｃ ｌ ｖ ａ ｉ ｙａ ｄ ｔ ｅｌ ｖ ｌ ｍａ ｉ
Ａｂｔａ ｔ Ｏｂｅｔｖ Ｔｏｅ ｐｏ ｅｔ ｅｍｅｈ ｎｓ ｏ ｉ ｔ ｅａ ａｎ ｔ ｈ ｅ ｒｔ ｘｃｅｆｃ ｆ —ｍｙｏｄ ｐ ｏｅｎｉ ｈ ｉｐ ｃ ｍｐ ｌ ｓｒ ｃ ： ｊ ｃｉｅ ｘ ｌｒ ｈ ｃ ａ ｉ ｍ ｆ ｃ ｉ ｇ ｉｓ ｅｎ ｕ ｏｏ ｉ ｆｅ ｔ ａ ｌｉ ｒ ｔｉ ｎｔｅｈｐ ｏ ａ ａ ｎｏｎ ｔ ｏＢ
增 殖 活性 明显 高 于 ＡＢ 。烟 碱 加 Ａ 组 Ｂ组 培 养 细 胞 上 清 液 中 Ｉ－￣ 量 明显 低 于 Ａ ＬＩ 含 Ｂ组 。结 论 烟碱 可抑 制 ＡＢ 致 的 Ｉ－￣ 达 所 ＬＩ 表 增加 ， ＡＢ 经 细 胞 毒 性 具 有 拮 抗 作 用 。 对 神 关键 词 ： 碱 ； 细胞 介 素一Ｇ；一 粉 样 蛋 白 烟 白 １ Ｇ淀